Estudo de segurança e eficácia de AB002 (trombina E-WE) em pacientes com doença renal terminal em hemodiálise crônica

Critério de inclusão:

1. Doença Renal Terminal (ESRD) mantida em regime estável de hemodiálise ambulatorial, usando fluxo regular estabelecido (> 3 meses) e funcionando normalmente, fístula AV madura não infectada (ou enxerto AV) e pele consistente com lesões crônicas padrão de acesso à hemodiálise e hemodiálise estabilidade definida como Kt/V ≥ 1,2 dentro de 3 meses antes da triagem em um centro de saúde por > 3 meses a partir da triagem.
2. Em regime de hemodiálise pelo menos 3 vezes por semana durante um mínimo de 3 horas por sessão de diálise, usando uma fístula AV bem mantida sem complicações (ou enxerto AV), esperado e planejado para continuar durante e por pelo menos 3 meses após o estudo .
3. É capaz de entender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e concorda em cumprir os requisitos do protocolo e os procedimentos relacionados ao estudo.
4. Disposto a ficar confinado à unidade de pesquisa clínica durante o estudo, capaz de cumprir todos os requisitos relacionados ao estudo e capaz de aderir às restrições do estudo e horários de visitas.
5. Homem ou mulher, com idade entre 18 e 80 anos (inclusive) no momento da triagem.
6. Índice de Massa Corporal (IMC) de ≥ 18 no momento da triagem.
7. Considerado pelo investigador principal (PI) como clinicamente estável em relação à ESRD subjacente, com base na avaliação médica que inclui histórico médico e cirúrgico e um exame físico completo, incluindo medições de sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs) e laboratório clínico e coagulação resultados do teste na triagem. Avaliações repetidas são permitidas para qualquer parâmetro de laboratório, coagulação, ECG ou sinal vital necessário para inscrição.

8. Pacientes do sexo feminino não devem ter potencial para engravidar e devem ter sido submetidas a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da administração:

   • esterilização histeroscópica;
   • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
   • histerectomia;
   • ooforectomia bilateral;

   ou estar na pós-menopausa com amenorreia por pelo menos 1 ano antes da dosagem e níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentes com o estado da pós-menopausa de acordo com o julgamento do PI ou designado.

9. Pacientes do sexo masculino devem ser estéreis (vasectomia com história de contagem negativa de esperma após o procedimento); praticar abstinência total de relações sexuais como estilo de vida preferido (abstinência periódica não é aceitável); use preservativo masculino em qualquer atividade sexual; ou concordar em usar um método de controle de natalidade considerado apropriado pelo investigador desde o momento da dosagem até 90 dias após a administração do medicamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma por um período de 90 dias após a administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. História documentada de evento trombótico vasooclusivo agudo (síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, evento tromboembólico venoso) ou fístula de acesso vascular ou falha do enxerto AV nos últimos 3 meses.
2. Com exceção da heparina não fracionada durante HD que é permitida até o check-in do estudo, uso concomitante ou prévio de agentes anticoagulantes/antiplaquetários (por exemplo, heparinas de baixo peso molecular, varfarina, apixabana, bivalirudina, ticagrelor, edoxabana, dabigatrana, rivaroxabana, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, eptifibatida, tirofiban, dipiridamol, diclofenaco e todos os outros antiinflamatórios não esteróides) que podem afetar a hemostasia por 2 semanas antes do check-in no Dia -8 e durante todo o estudo.
3. Qualquer doença ou condição concomitante clinicamente significativa (CS) (incluindo tratamento para tais condições) que, na opinião do PI, possa interferir com o medicamento do estudo, comprometer a interpretação dos dados do estudo ou representar um risco inaceitável para o paciente.

4. Quaisquer outras anormalidades CS nos resultados dos testes laboratoriais na triagem ou dia

   • 8 check-in que, na opinião do PI, aumentaria o risco de participação do paciente, comprometeria a participação completa no estudo ou comprometeria a interpretação dos dados do estudo.
5. Grávida (teste de gravidez positivo) na triagem ou check-in no Dia -8. Se os resultados do teste de gravidez com gonadotrofina coriônica humana (hCG) forem indeterminados, testes de acompanhamento devem ser realizados para determinar a elegibilidade. Todas as pacientes do sexo feminino não estarão grávidas e terão um teste de gravidez negativo na triagem e check-in no Dia -8, com a seguinte exceção: mulheres recebendo diálise com resultado indeterminado no teste de gravidez ou hCG persistentemente baixo, resultando em um teste de gravidez falso positivo podem ser incluídos no estudo a critério do PI. Pacientes na pós-menopausa com resultado fora da faixa pós-menopausa ou teste de gravidez indeterminado serão submetidos a testes adicionais com FSH para confirmar o status da pós-menopausa antes da inscrição no estudo.
6. Tratamento com outro medicamento experimental ou participação em um estudo de dispositivo dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do check-in no Dia -8.
7. Doença aguda considerada pelo PI como CS dentro de 2 semanas após o check-in no dia 8.
8. Cirurgia nos últimos 90 dias antes da dosagem que, na opinião do PI ou pessoa designada, é clinicamente relevante.

9. Atualmente, têm distúrbios hemorrágicos sintomáticos hereditários ou adquiridos subjacentes e/ou estão em risco de sangramento excessivo por julgamento PI ou sangramento ativo atual (por exemplo, gastrointestinal, intracraniano), além de sangramento menor do local da punção na fístula AV ou enxerto AV, que seria esperado ocorrer durante o procedimento de diálise, com os seguintes valores:

   • Contagem de plaquetas < 100.000 células/mm3 (se < 100.000 células/mm3 mas > 75.000 células/mm3, com permissão do PI e do monitor médico) na triagem ou check-in no Dia -8.
   • INR > 1,4 na triagem ou check-in no Dia -8
   • aPTT até 1,2 x limite superior do normal (LSN) (se > 1,2 x LSN e até < 1,5 x LSN, com permissão do PI e do monitor médico) na triagem ou check-in no Dia -8
   • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2 x LSN na triagem ou check-in no Dia -8
   • Bilirrubina total > 1,2 x LSN na triagem ou check-in no Dia -8

   • Concentração de hemoglobina < 10 g/dL na triagem ou check-in no Dia

     • 8

10. Pressão arterial sentada < 90/40 mmHg na triagem e check-in no dia

    • 8.

11. Critérios de exclusão para ECG na triagem e check-in no Dia -8:

    Frequência cardíaca < 45 e > 110 bpm Intervalo QTcF > 500 mseg bpm = batimentos por minuto; ms = milissegundos; QTcF = intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia

    • Qualquer arritmia significativa ou anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio atrioventricular [2º grau ou superior], síndrome de Wolff Parkinson White [a menos que terapia de radioablação curativa]), que, na opinião do PI e do monitor médico, possa interferir com a segurança para o paciente individual.
    • Taquicardia ventricular não sustentada ou sustentada (> 2 batimentos ventriculares ectópicos consecutivos a uma frequência > 1,7/segundo).
12. História de uma alergia CS ou uma sensibilidade conhecida ou reação idiossincrática a qualquer composto conhecido por estar presente na trombina E-WE, seus compostos relacionados ou qualquer composto listado como presente na formulação do estudo.
13. Hipersensibilidade aos derivados ß-lactâmicos/penicilina.
14. Participe de exercícios extenuantes 72 horas antes do check-in no Dia -8 e durante todo o estudo.
15. Teste positivo para drogas de abuso e/ou teste de álcool positivo na triagem ou check-in no dia 8 se não for contabilizado por um medicamento prescrito. Pacientes com um teste positivo baseado em um medicamento prescrito podem ser inscritos.
16. Teste positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Se um paciente com insuficiência renal terminal tiver resultados de teste positivos para o vírus da hepatite C (HCV), mas os testes de função hepática não forem clinicamente significativos, o paciente pode ser incluído a critério do PI.
17. Receber terapia de purificação de sangue que não seja HD.
18. Doação de sangue ou perda significativa de sangue nos 56 dias anteriores à administração.
19. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da dosagem.
20. Presença de neoplasias malignas avançadas de qualquer órgão ou sistema que produza doença ou sintomas que tenham sido tratados dentro de 3 meses com quimioterapia ou irradiação de corpo inteiro, ou irradiação da medula óssea, e podem afetar a expectativa de vida nos 6 meses seguintes.
21. Qualquer outro motivo que tornaria o paciente inadequado para inscrição no estudo, a critério do PI.