Fellesskapsbasert klinisk forsøk med mikrobiota-rettet komplementær mat (MDCF) laget av lokalt tilgjengelige matingredienser for behandling av barn med primær moderat akutt underernæring

Bakgrunn:

Moderat akutt underernæring (MAM), et stort globalt helseproblem, er definert som sløsing (dvs. vekt-for-høyde mellom < -2 og -3 Z-poeng i WHO Child Growth Standards) og/eller mid-upper-arm circumference (MUAC) større eller lik 115 mm og mindre enn 125 mm. I følge Global Nutrition Report 2017 var 8 % eller 52 millioner barn under fem år akutt underernærte globalt i 2016. Stunting rammet 23 % eller 155 millioner barn. Omtrent ett av 6 barn under 5 år i Sør-Asia led av MAM i 2013 (dvs. 17 %). Disse barna har økt risiko for alvorlig akutt underernæring (SAM), og har tre ganger høyere risiko for dødelighet av vanlige smittsomme sykdommer enn de godt ernærede jevnaldrende. Bangladesh har en av de høyeste underernæringsbyrdene i barndommen i verden. I følge Bangladesh Demographic Health Survey (BDHS) 2014 er forekomsten av stunting blant barn under fem år 36 %, blant dem lider 12 % av alvorlig stunting (lengde-for-alder-Z-score, LAZ <-3). Rundt 15 % av barna er bortkastet (Weight-for-Length Z-score, WLZ <-2); mer enn 2 millioner barn lider av MAM, mens 3 % eller 450 000 barn lider av den dødelige formen for SAM. Underernæring koster Bangladesh anslagsvis 1 milliard dollar i året. I følge WHOs anbefalinger må spedbarn og barn i alderen 6-59 måneder med MAM innta næringsrike matvarer for å dekke deres ekstra behov for vekt- og høydeøkning og funksjonell restitusjon. Foreløpig er det ingen bevisbaserte anbefalinger om sammensetningen av tilleggsmat som brukes til å behandle barn med MAM. I situasjoner med matmangel har tilleggsmat blitt brukt for å behandle barn med moderat akutt underernæring. Intervensjoner for å håndtere under ernæring bør derfor inkludere en sterk komponent i MAM-håndtering. MAM-forebygging bør tas i betraktning i matsikkerhet og andre utviklingsstrategier ettersom situasjonen blir kritisk i befolkninger der matusikkerheten er utbredt. Matusikkerhet har blitt en verdensomspennende bekymring på grunn av det økende antallet mennesker som forblir underernærte og beløper seg til 842 millioner, omtrent 12 % av verdens totale befolkning. Fra National Micro Nutrient Status Survey i Bangladesh som vi gjennomførte i 2011-12, ble alvorlig matusikkerhet funnet oftest i slumbebyggelser (17,2 %), sammenlignet med 12,3 % på nasjonalt nivå, 12 % i landlige områder og 12,4 % i urbane områder av landet. Siden matusikkerhet ikke kan overvinnes ganske enkelt, er det derfor viktig å utvikle intervensjoner som avhenger av lokalt tilgjengelige matingredienser og er i stand til å utnytte den gunstige kraften til tarmmikrobiotaen på spedbarns- og barnvekst.

En av de viktigste faktorene som begrenser virkningen av ernæringsintervensjon er de underernærte barnas manglende evne til å øke inntaket for å møte økte metabolske krav. I samarbeidsstudier mellom icddr,b og Gordon Lab ved Washington University i St. Louis under Jump start Phase of the Breast Milk, Microbiota and Immunity (BMMI) Project, brukte vi Random Forests, en maskinlæringsbasert tilnærming, for å bakteriell 16S rRNA (ribosomal ribonukleinsyre) datasett generert fra månedlige fekale prøver hentet fra en fødselskohort av barn som bor i en urban slum i Dhaka, Bangladesh. Disse barna viste konsekvent sunn vekst (WLZ -0,32+0,98). Det ble identifisert bakteriestammer hvis proporsjonale representasjon definerer en sunn tarmmikrobiota når den samles i løpet av de første 2-3 årene etter fødselen. I en randomisert klinisk studie ved icddr,b av to terapeutiske matvarer (importert terapeutisk mat som er klar til bruk [RUTF (Ready to Use Therapeutic Food), Plumpy'Nut] versus lokalt tilberedt ris/linsebasert Khichuri og Halwa) i Bangladesh barn med alvorlig akutt underernæring (SAM), ble det observert at mikrobiota-umodenhet er ufullstendig og bare forbigående forbedret, med barn forblir markert forkrøplede og undervektige gjennom oppfølgingsperioden. Bangladeshiske barn med MAM viste også betydelig mikrobiotaumodenhet, men mindre alvorlig enn barn med SAM. Mikrobiota-umodenhet fungerer dermed som en potensiell biomarkør for å identifisere spedbarn med risiko for underernæring og for å overvåke behandlings- og forebyggingsstrategier.

Etterforskere utviklet nylig terapeutisk mat som er klar til bruk, ved å bruke lokalt tilgjengelige matingredienser - ris, linser og kikerter som er kulturelt relevante og akseptable. De fant gjennom en dobbeltblind RCT (Randomized Controlled Trial) at kikertbasert og ris-linsebasert RUTF var like effektive som den kommersielle peanøttbaserte RUTF og godt akseptert av barn med SAM. Gjennom en kombinasjon av ovennevnte RCT og kliniske translasjonsstudier har de identifisert vekstfremmende aldersdiskriminerende gunstig mikrobiota og lokalt tilgjengelige matingredienser som støtter spredning av disse gunstige mikrobiotaene. Dessuten har resultater fra tidligere studier gjort på gnotobiotiske dyr i Washington University Center for Genome Science ført til at en kombinasjon av matingredienser (kikerter, soyamel, peanøtter og grønn banan) vil være verdt å studere med hensyn til kostholdets påvirkning på stimulere spredning av vekstdiskriminerende mikrobiota samt kostnader og bærekraft. For å vurdere i hvilken grad resultatene oppnådd fra de gnotobiotiske mus- og smågrismodellene oversettes til mennesker, utførte etterforskere nylig en RRC (Research Review Committee) og ERC (Ethecial Review Committee) godkjent studie, icddr,b-protokoll (PR-16099) ' Pre-Proof of Concept kliniske studier for å optimalisere prototyper av ledende mikrobiota-rettet komplementær mat (MDCF) for deres evne til å reparere mikrobiotaumodenhet og etablere deres organoleptiske akseptabilitet og fullførte studien. Denne studien ble designet for å teste effekten av tre lokalt produserte MDCF-prototyper (MDCF-1, MDCF-2 og MDCF-3) og en lokalt produsert ris-linsebasert RUSF. Målet med denne pilotstudien var å demonstrere et Pre-proof of Concept at visse komplementære matvarer ville ha en gunstig effekt på små barn som lider av moderat akutt underernæring ved å stimulere spredningen av bestemte medlemmer av tarmmikrobiotaen som er kjent for deres vekstfremmende effekt. I den pilotstudien undersøkte de mikrobiota-for-alder Z-poengsum så vel som virkningen av spredningen av gode medlemmer av tarmmikrobiotaen på visse kroppssystemer. Resultatene fra Pre-POC-pilotforsøket viste entydig at en av de tre mikrobiota-rettede komplementære matvarene, nemlig (MDCF-2; sammensatt av en kombinasjon av kikerter, soyamel, peanøtter, grønn banan, olje, sukker og mikronæringsstoffer) var assosiert med økte nivåer av visse aminosyrer, som har en nøkkelrolle i utviklingen av de lange beinene, utviklingen av hjernen og økt produksjon av IGF-1. Dette ble gjort ved å bruke den avanserte DNA-aptamer-baserte SomaLogic-skanningen. Og resultatene tyder på at denne kandidaten MDCF-2 er effektiv til å stimulere veksten av vekstfremmende medlemmer av tarmmikrobiotaen, for eksempel Faecalibacterium prausnitzii. Dermed fremmer MDCF-2 tarmmikrobiota som induserer hormonet insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1), som fremmer beinvekst og ombygging.

Basert på dette beviset vil etterforskere nå gjøre en mye større klinisk studie med den mest lovende MDCF som er MDCF-2 med det primære endepunktet som lineær vekst. Denne prøven vil være på barn med primær MAM.

Forskningsdesign og -metoder Undersøkere vil gjennomføre en klinisk studie blant 12-18 måneder gamle barn med primær MAM (WLZ <-2 til -3).

Studiedesign: Randomisert kontrollert intervensjonsforsøk. Studiested: Denne studien vil bli utført ved Bauniabadh, RADDA MCH-FP (Mødre- og barnehelse - Familieplanlegging) klinikk i Mirpur-området og Gabtoli i Dhaka by, og muligens ved Special Nutrition Unit drevet av Terre des Hommes i Kurigram.

Studiedeltakere: Studiedeltakerne vil være 12-18 måneder gamle barn av begge kjønn med MAM (WLZ <-2 til -3).

Innledende screening og påmelding: Barn vil bli screenet og registrert gjennom husholdningsundersøkelser av feltforskningsassistenter (FRA) etter forhåndsspesifiserte inklusjonskriterier. Ved å oppfylle påmeldingskriteriene og etter å ha mottatt samtykke for studiedeltakelse fra foreldre eller foresatte, vil barna med den respektive moren/omsorgspersonen bli registrert og tilfeldig tildelt en av de to armene i henhold til datamaskingenererte tilfeldige tall. Koden for tildelt type diett vil oppbevares i lukkede ugjennomsiktige konvolutter for hver enkelt, og åpnes først når omsorgspersonen signerer samtykkeerklæringen.

Studere design:

Arm 1 - Ris-linsebasert RUSF (rasjonale: referansestandard for omsorg for MAM; basert på kunnskap om dens effekter på tarmmikrobiota eller mikrobiota umodenhet) Arm 2 - MDCF2 (Microbiota Directed Complementary Food 2) med fire komplementære matingredienser (rasjonale : bly med bevis fra pre-POC kliniske studier for å optimalisere blymikrobiota-rettede komplementære matprototyper for deres evne til å reparere mikrobiotaumodenhet og positive effekter på vekst) Avføringsprøvesamling Ukentlig avføringsprøver (1-2g) vil bli samlet inn innen 30 minutter etter utskillelse (hjemme og transportert tilbake til icddr,b) ved hjelp av den flytende nitrogenholdige tørrtransportøren. Prøver vil bli lagret ved -80 °C før de sendes til Gordon Lab-analyse av mikrobiotamodenhet (målt før, under og etter avsluttet behandling med MDCF og RUSF) og PCR (Polymerase Chain Reaction)-basert vurdering av enteropatogenbyrde i fekal prøver (målt før og etter MDCF-behandling).

1-2 g avføringsprøver vil bli samlet inn fra hvert barn ved innskrivning, ukentlig i løpet av den første måneden av intervensjonen og 4 ukentlig i løpet av den andre og tredje måneden av intervensjonen og ved slutten av fasen etter intervensjon. Forutsatt 62 studiedeltakere/arm, vil totalt 992 fekale prøver samles inn i denne studien. 2 g avføringsprøver vil bli samlet inn fra mødre ved påmelding.

Urinprøvetaking 2 ml urinprøver vil bli samlet inn fra hvert barn ved innskrivning, én uke etter innskrivning og månedlig én gang i intervensjons- og postintervensjonsfasen. Forutsatt 62 studiedeltakere/arm, vil totalt 744 urinprøver bli samlet inn i denne studien. 5 ml urinprøver vil bli samlet inn fra mødre ved påmelding.

Blodprøvetaking 2 ml blodprøver hver vil bli tatt fra hvert barn før intervensjon, slutten av første måned med intervensjon og like etter at intervensjonen er fullført. Totalt 372 plasmaprøver vil bli samlet inn i denne studien. 5 ml blodprøver vil bli samlet inn fra mødre ved påmelding.

Mors ernæringsstatus er assosiert med barnets ernæringsstatus, som vist gjennom resultatene fra vår åttelandsstudie av MAL-ED (underernæring og enteriske sykdommer). I tillegg var neonatale og andre morsfaktorer tidlige determinanter for lavere lengde for alder, og deres bidrag forble viktig gjennom de første 24 månedene av livet.9 De andre morsfaktorene, mener etterforskere, vil inkludere mors tarmmikrobiota så vel som mors blods aminosyreprofil. Initiativer for å ta tak i barndommens stunting bør også vurdere forbedringer av sammensetningen av komplementære matvarer (dvs. høyere protein) og strategier for å redusere tarmpatogeneksponering. Som sådan vil de registrere mors høyde og vekt. For å forstå den biologiske ernæringstilstanden til moren, vil påmeldingsprøver av avføring, blod og urin bli spurt av moren. Disse prøvene vil bli analysert for tarmmikrobiota og proteomikk, og resultatene korrelerer med resultatene til de registrerte barna.

Fôringsøkter Barn og mødre/omsorgspersoner vil bli bedt om å komme til ernæringssentrene som er etablert på lokalitetene, helst mellom kl. 9-11 og 15-17 på dag 1. Mødrene vil bli bedt om ikke å gi mat og morsmelk i løpet av de 2 timene før det observerte måltidet. Barnet vil bli tilbudt 25 gram MDCF eller RUSF som bestemt ved tilfeldig tildeling i hvert av de to måltidene mellom 9-11 og 15-17. Mødrene vil bli bedt om å spise den forhåndsveide dietten til barna sine inntil hun/han nekter å spise, som beskrevet nedenfor. Etter en pause på to minutter vil samme diett bli tilbudt en gang til inntil han/hun nekter igjen. Etter en andre pause på to minutter, vil dietten bli tilbudt en tredje gang inntil den nektes igjen. Etter dette tredje avslaget vil fôringsepisoden anses som "avsluttet". Varigheten av fôringen (unntatt de mellomliggende 'hvileperiodene') vil bli registrert med stoppeklokke, og den totale varigheten av fôringen vil bli notert. Denne fôringsepisoden varer i maksimalt 60 minutter. Målte mengder rent vann vil også bli gitt og mengden vann som tas i løpet av denne måltidsperioden på 60 minutter vil bli målt. Fôringsepisoden vil foregå under direkte tilsyn av utdannet studiepersonell. Barn vil bli ansett for å nekte videre inntak hvis de beveger hodet bort fra maten, gråter, klemmer munnen eller biter tennene sammen, eller blir urolige, spytter ut maten eller nekter å svelge. Mengden MDCF/RUSF som faktisk er inntatt vil bli beregnet ved å trekke fra restmengden fra den tilbudte mengden. Forhåndsveide servietter vil bli levert; all mat som er oppblåst, kastet opp eller sølt vil bli vasket, veid og trukket fra mengden som tilbys. Mengden konsumert mat (g), energi (kcal) og kategori av aksept vil bli analysert. De påmeldte barna vil bli overvåket daglig av feltforskningsassistenter for mulige bivirkninger/uønskede hendelser (f. utslett, urticaria på grunn av matallergi eller signifikante endringer i klinisk status) i en uke. Hvis noen bivirkninger/uønskede hendelser observeres, vil de bli behandlet i henhold til standard for omsorg. En standardisert produksjonsprosedyre vil bli fulgt for å kontrollere kvaliteten på RUSF og MDCF etter internasjonal standardprotokoll. RUSF og MDCF vil bli tilberedt på matvarelaboratoriet. Tilberedning av mat under ulike trinn, det vil si steking, partikkelstørrelsesreduksjon, homogen blanding og tilførsel til ernæringssentrene vil bli overvåket av icddr,b-etterforskere. Mat vil bli tilberedt hver dag for å sikre at det ikke oppstår uventet forurensning og tap av næringsstoffer under tilberedningen. Selv om rå matingredienser vil bli veldig nøye anskaffet fra det lokale markedet og lagret i rimelige mengder, vil etterforskere forberede, dispensere og mate barna samme dag som MDCF og RUSF forberedes. Hvert barn vil bli tilbudt 25 g av dietten to ganger daglig på fôringssenteret de første 4 ukene. I den påfølgende måneden vil barnet bli tilbudt 25 g av dietten på fôringssenteret og ytterligere 25 g vil bli gitt i en ren beholder for å mate hjemme. I den tredje måneden vil to separate beholdere som inneholder 25 g diett bli gitt hver dag til hvert påmeldte barn hjemme hos deltakeren.

I denne studien vil ernæringsstatus bli vurdert gjennom antropometri, sammenlignet med WHOs vekstreferansestandarder. I begynnelsen av studien vil det søkes informasjon om de demografiske kjennetegnene (familiers formue, boligstandard, familiestruktur og foreldreegenskaper etc.), og FRA vil registrere barnas vekt ved hjelp av en digital vekt med 2g presisjon (Seca, modell 728, Tyskland), lengde (ved bruk av infantometer, Seca, modell 416, Tyskland), og omkrets på midten av overarmen til nærmeste mm (ved bruk av en ikke-strekkende innsettingstape). Antropometri vil bli utført i henhold til standardprosedyrene og alle målinger vil bli tatt tre ganger og den midterste vil bli registrert.

Alle intervensjoner i hver studie vil bli administrert til barn ved Mirpur helseklinikk/RADDA-klinikk eller i Kurigram. Mødre/primær omsorgspersoner vil bli bedt om å opprettholde barnets nåværende kostholds- og ammepraksis.

Etterforskerne vil fullføre registreringen innen 12 måneder og oppfølgingen samt dataanalysen innen ytterligere 6 måneder. Imidlertid vil denne studien på primær MAM fortsette samtidig med den andre kliniske studien på Post SAM-MAM som vil ha en lengre varighet.

Rekruttering, screening og samtykketelling, screening, påmelding av studiedeltakere vil bli gjort i nedslagsfeltene til stedene i Dhaka by og i Kurigram. Foreldre til barn som oppfyller MAM-kriteriene (for Primær MAM-utprøving) vil bli kontaktet om påmelding til studien. En feltforskningsassistent vil forklare studien i detalj, svare på spørsmål fra foreldrene og invitere foreldrene til å registrere barnet i studien.

I begynnelsen av studien vil det søkes informasjon om de demografiske kjennetegn (familienes formue, boligstandard, familiestruktur og foreldreegenskaper etc.), og FRA vil registrere barnas vekt ved hjelp av en digital vekt med 2 g presisjon, lengde (ved bruk av infantometer), og midt på overarmens omkrets til nærmeste mm. Studiedeltakere vil bli bedt om å komme direkte til ernæringssenteret for ernæringsterapi.

Forberedelse av MDCF 2 og RUSF Basert på kompatible kombinasjoner av komplementære matingredienser identifisert i Pre-POC-studien beskrevet ovenfor, vil MDCF2 samt ris-linser RUSF bli produsert ved icddr,b-matforedlingsanlegget i Mirpur og i Kurigram (til etableres begge steder) i tilstrekkelige mengder for kliniske studier. De to diettene vil bli matchet i energitetthet og innhold av mikronæringsstoffer. Energitettheten til MDCF er 125 kcal/25 g (per porsjon), og kalorifordelingen er målrettet til å være 45-50 prosent fra fett og 8-10 prosent fra protein. Eksperimenter med utvikling av MDCF-prototyper og vurdering av de organoleptiske egenskapene har blitt gjort under den kliniske pre-POC-studien. Etter å ha mottatt råvarene (ris/linser/kikert) vil fremmedmaterialene/kornene eller frøene (hvis det er noen) tas ut, og deretter stekes råvarene i åpen panne. Temperaturen holdes på 120-130°C for steking. Vanligvis tar det 8-10 minutter å steke 100g av hver råvare. Kontinuerlig omrøring er viktig for å sikre steking av enkeltfrø/korn. Etter fullført steking vil den bli holdt til side for avkjøling og deretter bli grint. Til slutt tilsettes det forhåndsveide forblandingspulveret. Behandlingen av hel grønn banan for inkludering i MDCF2 er forskjellig fra de andre ingrediensene. Grønn banan med skinn legges i en dyp panne i kokende vann (100°C-110°C) og kokes i ca 17-20 minutter til de er kokte og møre. Skinnet på den grønne bananen vil bli skrellet av og den spiselige hvite delen vil bli tatt og revet i små biter. Deretter tas de i en kjele og får avkjøles. De små bananbitene knuses med skje/håndknuser. Vektene til alle andre ingredienser vil bli registrert. Oppskrifter vil bli produsert i små partier ved å blande alle ingrediensene i en elektrisk blender. En liten mengde (1 prosent) soyalecitin skal tilsettes oppskriften for å forbedre konsistensen og forhindre oljeseparasjon.

Antropometri Barnets alder vil bli verifisert mot dokumentasjon (fødselsattest eller vaksinasjonskort, hvis tilgjengelig) eller omsorgspersons rapport om barnets fødselsdato. Lengden vil bli målt med et infantometer som er følsomt for 0,1 cm. Kroppsvekt vil bli målt ved en balanse som er følsom for 2g. Lengde-for-alder (LAZ), vekt-for-lengde (WLZ) og Weight-for-Age (WAZ) Z-poeng vil bli beregnet etter vekststandardene for Multisenter Growth Reference Study (MGRS) WHO (World Health Organization). Ødem vil bli undersøkt ved å trykke på oversiden av begge føttene i 3 sekunder. Midt-overarmsomkrets (MUAC) vil bli målt med MUAC-tape (UK). Regelmessig standardisering av måleutstyret vil bli gjort ved bruk av standarder.

Analyser av plasma- og fekale prøver Plasmaprøver samlet inn fra denne studien vil bli sendt til Dr Jeffrey Gordons laboratorium i Center for Genome Sciences and Systems Biology ved Washington University i St. Louis. Avanserte massespektroskopiske og immunoassay-baserte metoder vil bli brukt for å oppnå ny kunnskap om rollen til tarmmikrobiota umodenhet og effekten av å forsøke akutt reparasjon av denne umodenheten med blymikrobiota-rettet komplementær mat (MDCF) på biomarkører og mediatorer av sunn vekst . Sammenligninger vil bli gjort med kontrollgruppen (dvs. de som bruker referanse RUSF-standarden). Målrettet ultraytelse væskekromatografi-massespektrometri (UPLC-MS) og gasskromatografi-massespektrometri (GC-MS) vil bli brukt til å profilere analytter av spesifikk interesse i plasma- og/eller fekale prøver, inkludert gallesyrer og kortkjedede fettsyrer (SCFAer) ); markører for mitokondriell funksjon (f.eks. β-hydroksybutyrat, acylkarnitiner/acylCoAs, TCA-syklus-mellomprodukter); aminosyrer i serum pluss fekale prøver [grenkjedeaminosyrer, tryptofan- og tryptofanmetabolitter relatert til vekst og inflammatorisk status, inkludert de som produseres av bakteriell tryptofanmetabolisme (f. indoleddiksyrederivater)]. Nøkkelmediatorer/biomarkører for lineær vekst (f.eks. veksthormon og IGF-1), energiutnyttelse (insulin, leptin) og beinbiologi [IL-6 (Interleukin-6), osteoprotegerin, det C-terminale peptidet av type I kollagen (CTX, en markør for osteoklastaktivitet/benresorpsjon), og det aminoterminale propeptidet av Type 1 prokollagen (P1NP, en markør for osteoblastaktivitet/bendannelse)], og systemisk inflammasjon (CRP, AGP) vil kvantifiseres ved bruk av etablerte ELISA/Luminex-analyser. Proteiner i blod vil bli identifisert ved hjelp av SOMAlogic-skanningen som tillater identifikasjon av mer enn 1300 forskjellige proteiner. Den proteomiske studien gjort på plasmaprøver fra barn med SAM i vår forrige Pre-POC-studie utført i Dhaka har allerede vist en rekke signifikante og klinisk relevante assosiasjoner mellom visse proteiner og kliniske fenotyper ved bruk av SOMAlogic-skanningen.

Informasjon som samles inn vil bli brukt til å velge menneskelige fekale prøver for transplantasjon til bakteriefrie dyr i Gordon Lab i St. Louis; disse dyrene, som vil bli matet med diettene til deres menneskelige mikrobiotadonorer, vil bli brukt til å karakterisere mekanismene som knytter MDCF-prototyper, tarmmikrobiotaen og vertens fysiologi/metabolisme ytterligere. I tillegg vil disse plasma- og fekale biomarkørene bli brukt til å fastslå at MDCF fremmer reparasjon av mikrobiota-umodenhet og forbedrer den biologiske tilstanden hos barn.

Beregning av prøvestørrelse I pre-POC-utprøvingen av forskjellige MDCF-er var baseline vekt-for-lengde Z-poengsum for barn som fikk MDCF2 -2,2 og etter en måned med tilskudd var -1,7. Hvis det regnes som WLZ -2 ved baseline og -1,7 ved sluttlinje, sammenslått SD (standardavvik) som 0,53, er prøvestørrelsen 49 i hver arm ved 80 % kraft og 5 % signifikansnivå.

Med 20 % avgang vil 62 barn være pålagt å være registrert i hver arm. Derfor, for Primær MAM-forsøket, vil 62 barn motta MDCF2 og 62 barn vil motta ris-linser RUSF.

Dataanalyse De to gruppene av barn med MAM vil bli sammenlignet ved baseline og på ulike tidspunkt. Alle analytter nevnt i avsnittet Analyser av plasma- og fekale prøver vil bli sammenlignet mellom MDCF2- og RUSF-gruppene.

Data Safety Monitoring Plan (DSMP) Datainnsamlingsverktøy for denne studien vil inkludere saksrapportskjemaer, laboratoriearbeidsark og kildedokumentasjon. Fullstendig kildedokumentasjon (studiebesøk, laboratorierapporter osv.) vil bli oppbevart for hver studiedeltaker i individuelle studieskjemaer. Alle laboratorieprøver, rapporter, innsamling av studiedata og administrative skjemaer vil bli identifisert med kodet nummer for å opprettholde studiedeltakernes konfidensialitet og for å muliggjøre sporing gjennom hele studien.

Skjemaer, lister, loggbøker, avtalebøker og andre oppføringer som knytter studiedeltaker-ID (identifikasjonsnummer) til annen identifiserende informasjon vil bli lagret i en separat, låst fil i et område med begrenset tilgang. All informasjon om studiedeltakere vil bli oppbevart i passordbeskyttede datafiler eller i låste arkivskap som kun kan nås av autorisert studiepersonell. Kartinformasjon og informasjon fra studieregistreringer vil ikke bli frigitt uten skriftlig tillatelse fra studiedeltakerens forelder(e). Opptegnelser kan imidlertid gjennomgås av representanter fra forskningsvurderingskomiteen og etisk vurderingskomité for icddr,b.

Studieutforskerne er ansvarlige for å sikre fullstendig og nøyaktig dokumentasjon for studien og for hver studiedeltaker, inkludert: medisinske journaler, journaler som beskriver hver studiedeltakers fremgang gjennom studien, laboratorierapporter, Case Report Forms (CRF), signerte skjemaer for informert samtykke, korrespondanse med IRB (Institutional Review Board), rapporter om uønskede hendelser og informasjon om deltakeravbrudd og fullføring av studien. Alle nødvendige data vil bli klart og nøyaktig registrert i CRF-ene av autorisert studiepersonell. Bare utpekt studiestedspersonell som har fått passende opplæring vil registrere eller endre data i en CRF. Etterforskerne er ansvarlige for å fremskaffe dataene og for kvaliteten på dataene som er registrert i CRF-ene. Datainntasting og administrasjon vil bli utført på icddr,b.

Etisk forsikring for beskyttelse av menneskerettigheter Studien vil bli startet etter å ha oppnådd IRB-godkjenning av icddr,b Research Review Committee og Ethical Review Committee. Før påmelding til studien vil det bli tatt informert skriftlig samtykke fra den juridiske vergen til studiedeltakerne. Personvernet, anonymiteten og konfidensialiteten til data/informasjon som identifiserer studiedeltakerne vil bli strengt opprettholdt. Personlig identifikasjon tatt under innmelding og andre studieprosedyrer vil bli oppbevart låst. Ingen andre enn studiepersonellet vil ha tilgang til opplysninger om personidentifikasjon og annen sensitiv informasjon.

Forventede risikoer/uønskede hendelser for denne protokollen er de som er relatert til innsamling av blodprøver, innsamling av avføringsprøver og fôring av mikrobiotarettet komplementær mat. Ingen av disse kvalifiserer som en alvorlig bivirkning (SAE). Forventede bivirkninger (EAE) relatert til blodprøvetaking er som følger:

• ubehag
• smerte
• introduksjon av infeksjon
• blør

• besvimelse eller blåmerker

  • Forholdsregler vil bli tatt for å unngå introduksjon av infeksjon ved å desinfisere stedet for venepunktur og bruke sterilt utstyr
  • Risikoen for blødning og blåmerker vil bli minimert ved umiddelbar påføring av trykk etter venepunktur
  • Deltakeren (barnet) vil være i sittende eller liggende stilling under blodprøvetaking for å unngå skader fra besvimelse

Alle mulige uønskede hendelser vil bli behandlet hensiktsmessig. Disse vil inkludere:

• Oppkast
• Diaré
• Hudutslett
• Urticaria fra matallergi
• Abdominal distensjon
• Smerter i magen Vurdering av bivirkninger Både alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vil bli vurdert for alvorlighetsgrad; forhold til studiedeltakelse; handlinger tatt; og resultater. Alle SAE-er vil bli rapportert til ERC av icddr,b innen 24 timer etter nettstedets bevissthet om hendelsen som igjen vil bli distribuert til sponsoren. Dette vil skje ved direkte telefonkommunikasjon, faks eller e-post.

Hver kategori for AE-vurdering vil bli kodet i henhold til følgende karaktersystemer:

Alvorlighetsgrad:

1. Mild
2. Moderat
3. Alvorlig

Forholdet til studiedeltakelse:

1. Definitivt relatert: Tydelig tidsmessig assosiasjon, ingen annen mulig årsak
2. Muligens relatert: Mindre tydelig tidsmessig assosiasjon, andre årsaker mulig
3. Ikke relatert: Uavhengig av studie, finnes det bevis for at hendelsen definitivt er relatert til en annen etiologi

Handlinger:

Ingen Avhjelpende terapi (mer enn én dose medisin kreves) Permanent avbrutt fra studiedeltakelse Sykehusinnleggelse Annen bruk av dyr Ikke aktuelt Samarbeidsordninger Dette prosjektet er et samarbeid mellom etterforskerne ved Washington University School of Medicine og International Center for Diarrheal Disease Research , Bangladesh (icddr,b). Det kliniske arbeidet, feltaktiviteter vil bli utført i Dhaka, Bangladesh, under direkte veiledning av hovedetterforskeren, mens laboratorieanalysene vil bli utført ved Gordon Lab ved Washington University i St. Louis. Alle forskningsenheter og de samarbeidende etterforskerne har lang historie med internasjonale samarbeid. Alle etterforskere har kommunisert under utviklingen av dette prosjektet og er forpliktet til vellykket implementering.

Fasiliteter tilgjengelig icddr,b har et velutstyrt matforedlingslaboratorium som vil gjøre det lettere å lage diettoppskrifter. En rekke prosjektkontorer er lokalisert i Mirpur. Enda viktigere, det er etablert en utmerket forbindelse med samfunnet. Samfunnseliten og de eldste inviteres hvert år til formidlingsmøte slik at de blir kjent med forskningen som drives.

Center for Genome Sciences, Washington University i St. Louis: