Evaluering av metabolske mekanismer for Ertugliflozin i diabetes og hjertesvikt (EMMED-HF)

Resultatene fra nylige kliniske studier med natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmerterapi viser klinisk signifikante reduksjoner i kardiovaskulære endepunkter (hjerteinfarkt, hjertedød, hjertesvikt sykehusinnleggelse). SGLT2-hemming ser ut til å utøve kardiovaskulær beskyttelse gjennom pleiotrofiske effekter som involverer både myokard og perifere organer, men den primære veien for risikoreduksjon av hjertesvikthendelser er ikke klarlagt. SGLT2-hemmere induserer et tap på 50-100 gram glukose gjennom urinutskillelse daglig. Det er en kompenserende økning i ketonkroppsproduksjonen i leveren etter initiering av SGLT-hemming. Ketonlegemer er den mest energieffektive myokarddrivstoffkilden og reduserer myokardielt oksidativt stress når det konsumeres som det primære energisubstratet. Å indusere et skifte til ketonkroppsmetabolisme for å forbedre hjertediastolisk ytelse antyder et samlende paradigme med direkte myokardeffekt og perifer metabolsk fleksibilitet gjennom hvilken SGLT2-hemming medierer myokardbeskyttelse i HFpEF.

Spesifikke mål Mål 1: Bestem om 12 uker med SGLTi2-behandling forbedrer maksimalt oksygenopptak i trening sammenlignet med placebo. Vi vil utføre hjerte-MR-treningstesting (CPET-ExMR) før og og etter 12 ukers terapi for å måle kardiopulmonal kondisjon ved metabolsk vogngassutveksling og venstre ventrikkels myokardmasse.

Mål 2: Evaluere kortsiktig (12 ukers effekt av SGLTi på metabolsk fleksibilitet i HFpEF sammenlignet med baseline funksjon og kontrollgruppe. Vi vil måle glukose- og lipidmetabolismerespons på SGLT2-hemming. Serumprøver av glukose og ketonlegemer (β-hydroksybutyrat) vil bli vurdert før og etter 12 ukers behandling. Serumprøver vil tillate oss å generere metabolomiske profiler før og etter behandling. Dette eksperimentelle designet vil gi innsikt i ketonkroppsproduksjon, perifer glukosefluks og sirkulerende lipopartikler som respons på SGLTi-terapi.