Evaluación de los mecanismos metabólicos de la ertugliflozina en la diabetes y la insuficiencia cardíaca (EMMED-HF)

Los resultados de ensayos clínicos recientes de la terapia con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) demuestran reducciones clínicamente significativas en los criterios de valoración cardiovasculares (infarto de miocardio, muerte cardíaca, hospitalización por insuficiencia cardíaca). La inhibición de SGLT2 parece ejercer protección cardiovascular a través de efectos pleiotróficos que afectan tanto al miocardio como a los órganos periféricos, pero no se ha dilucidado la vía principal de reducción del riesgo de incidentes de insuficiencia cardíaca. Los inhibidores de SGLT2 inducen una pérdida diaria de 50 a 100 gramos de glucosa a través de la excreción urinaria. Hay un aumento compensatorio en la producción de cuerpos cetónicos en el hígado después del inicio de la inhibición de SGLT. Los cuerpos cetónicos son la fuente de combustible para el miocardio con mayor eficiencia energética y reducen el estrés oxidativo del miocardio cuando se consumen como sustrato energético primario. Inducir un cambio al metabolismo de cuerpos cetónicos para mejorar el rendimiento diastólico cardíaco sugiere un paradigma unificador de efecto miocárdico directo y flexibilidad metabólica periférica a través del cual la inhibición de SGLT2 media la protección miocárdica en HFpEF.

Objetivos específicos Objetivo 1: determinar si 12 semanas de tratamiento con SGLTi2 mejoran el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio en comparación con el placebo. Realizaremos una prueba de ejercicio de resonancia magnética cardíaca (CPET-ExMR) antes y después de 12 semanas de terapia para medir el estado cardiopulmonar mediante el intercambio metabólico de gases del carro y la masa miocárdica del ventrículo izquierdo.

Objetivo 2: Evaluar el efecto a corto plazo (12 semanas) de SGLTi sobre la flexibilidad metabólica en HFpEF en comparación con la función inicial y el grupo de control. Mediremos la respuesta del metabolismo de la glucosa y los lípidos a la inhibición de SGLT2. Las muestras de suero de glucosa y cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato) se evaluarán antes y después de las 12 semanas de tratamiento. Las muestras de suero en serie nos permitirán generar perfiles metabolómicos antes y después del tratamiento. Este diseño experimental proporcionará información sobre la producción de cuerpos cetónicos, el flujo de glucosa periférica y las lipopartículas circulantes en respuesta a la terapia SGLTi.