Effekten av lavere dose prednisolon i induksjon av remisjon av lupus nefritis (LN)

Begrunnelse:

Lupus nefritis (LN) er en svært vanlig komplikasjon av systemisk lupus erythematosus (SLE). Foreløpig tilgjengelig alle retningslinjer foreslår en induksjonsfase med glukokortikoider sammen med et annet immunsuppressivt middel. Grunnlaget for bruk av høye doser glukokortikoider er imidlertid stort sett empirisk. Det er ingen publiserte data som sammenligner lav- og høydose glukokortikoider ved behandling av LN. Bruk av høye doser glukokortikoider kan øke sykelighet som osteopeni, osteonekrose i lårhals, Cushings syndrom etc. Dessuten er frekvensen av smittsomme sykdommer svært høy i etterforskerens land. Pasienter som behandles med høye doser glukokortikoider kan ha en tendens til å utvikle alvorlige infeksjonstilstander. Forskere prøver for tiden å utvikle et nytt regime, som kan erstatte bruken av langsiktige glukokortikoider for å behandle LN. Med mindre det alternative regimet er utviklet, er velkontrollert studie nødvendig for å etablere en lavest mulig dose av glukokortikoid for å behandle denne tilstanden.

Forskningsspørsmål:

Er lavere dose prednisolon tilsvarende effektivt som det høyere doseregimet for å oppnå fullstendig remisjon av proliferativ lupus nefritt?

Nullhypotesen:

Lavere dose prednisolon-regime er dårligere enn høyere dose-regime med mer enn - Δ for å oppnå fullstendig remisjon av proliferativ lupus nefritt.

H0: P1-P2 ≤ - Δ P1 = Testmedikament (Prednisolon 0,5 mg/kg/dag) P2 = Kontrollmedisin (Prednisolon 1 mg/kg/dag) Δ = Non-inferiority margin

Alternativ hypotese:

Lavere dose prednisolonregime er dårligere enn høyere doseregimet med mindre enn - Δ for å oppnå fullstendig remisjon av proliferativ lupus nefritt.

H1: P1-P2 > - Δ

Generelt mål:

For å vurdere effekten av prednisolon 0,5 mg/kg/dag for å oppnå remisjon av proliferativ LN sammenlignet med 1 mg/kg/dag

Spesifikke mål:

Å sammenligne:

• Endringer av UTP-nivå fra baseline til 24 uker
• Endringer i nivået av aktive urinsedimenter fra baseline til 24 uker
• Endringer i serumkreatininnivået fra baseline til 24 uker
• Endringer i livskvalitet fra baseline til 24 uker
• Bivirkninger i studieperioden

Primært endepunkt: (Tidsramme: ved slutten av 24. uke)

• Fullstendig nyremisjon

Sekundære endepunkter: (Tidsramme: ved slutten av 24. uke)

• Nyremisjon (fullstendig/delvis) ved 24 uker
• Endringer i UTP-nivå fra baseline ved 24 uker
• Andel forsøkspersoner med aktivt urinsediment ved 24 uker
• Endringer i serumkreatininnivået fra baseline ved 24 uker
• Endringer i eGFR fra baseline ved 24 uker
• Endringer i anti-dsDNA-nivå fra baseline ved 24 uker
• Endringer av komplementnivå (C3 og C4) fra baseline ved 24 uker
• Endringer i SELENA-SLEDAI-score fra baseline ved 24 uker
• Endringer i SF-12-score fra baseline ved 24 uker

Studieprosedyre:

Denne åpne merkede randomiserte kontrollerte kliniske studien ble utført i poliklinisk og døgnavdeling for revmatologi, BSMMU fra juli 2018 til september 2019. Pasienter med SLE ble intervjuet etter å ha tatt muntlig samtykke. De ble screenet med historie, fysisk undersøkelse, urin RME, 24-timers UTP-rapporter. Pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene ble registrert i studien etter å ha tatt informert skriftlig samtykke. Totalt 32 pasienter med SLE med proliferativ LN ble inkludert i studien. Etter påmeldingsstudien ble forsøkspersonene randomisert i eksperimentell gruppe (lavdosegruppe) og kontrollgruppe (høydosegruppe) ved lotteri. Baseline laboratorietester var urin R/M/E, 24 timer UTP, serumkreatinin, anti-dsDNA, C3, C4, CBC med ESR, SGPT. Baseline livskvalitet ble vurdert av bengalsk versjon SF-12 spørreskjema.

Begge gruppene fikk puls I/V metylprednisolon 500 mg/dag daglig i 3 doser. Deretter fikk pasienter i lavdosegruppen oral prednisolon 0,5 mg/kg/dag (maksimalt 30 mg/dag) og høydosegruppen fikk oral prednisolon 1 mg/kg/dag (maksimalt 60 mg/dag) i de første 4 ukene. I lavdosegruppen ble prednisolon trappet ned med 5 mg/dag annenhver uke til 10 mg/dag ble nådd, deretter ble dosen etter to uker trappet ned med 2,5 mg/dag til en vedlikeholdsdose på 7,5 mg/dag. I høydosegruppen ble prednisolon trappet ned med 10 mg/dag annenhver uke til 40 mg, deretter 5 mg/dag annenhver uke inntil 10 mg/dag er nådd, etter to uker ble det trappet ned med 2,5 mg/dag til en vedlikeholdsdose på 7,5 mg/dag.

Pasienter fra begge grupper ble behandlet med månedlig CYC-infusjon, første dose 750 mg/m2 kroppsoverflate, påfølgende doser ble justert basert på leukocyttnivå (≥ 4000 celler/mm3, doser ble økt med 25 %, til maksimalt 1 g/m3/ m2 kroppsoverflate ble dosen redusert med 25 % for leukocyttall <4000 celler/mm3). Begge pasientgruppene fikk hydroksyklorokin (HCQ), angiotensinreseptorblokker (ARB) og andre relevante medisiner. Pasientundervisning, vaksinasjoner mot influensa og pneumokokker ble gitt til alle de påmeldte. Alle pasienter ble gitt Pneumocystis jirovecii profylakse.

Primært endepunkt (fullstendig remisjon) ble vurdert ved slutten av 24. uke. Urin R/M/E, CBC med ESR, SGPT og serumkreatinin ble utført hver 4. uke. Tjuefire timers UTP ble utført på slutten av 12 uker og 24 uker. Anti-dsDNA, C3 og C4 ble utført på slutten av 24 uker. Data ble samlet inn fra et sett med skriftlige spørreskjemaer som ble levert til pasientene og fra fysiske undersøkelser og undersøkelsesfunn. Livskvalitet ble vurdert av bengalsk versjon av SF-12 spørreskjema.