Werkzaamheid van een lagere dosis prednisolon bij de inductie van remissie van lupus-nefritis (LN)

Grondgedachte:

Lupus nefritis (LN) is een veel voorkomende complicatie van systemische lupus erythematosus (SLE). Alle momenteel beschikbare richtlijnen suggereren een inductiefase met glucocorticoïden samen met een ander immunosuppressivum. De basis voor het gebruik van hoge doses glucocorticoïden is echter grotendeels empirisch. Er zijn geen gepubliceerde gegevens waarin lage en hoge doses glucocorticoïden worden vergeleken bij de behandeling van LN. Het gebruik van hoge doses glucocorticoïden kan de morbiditeit verhogen, zoals osteopenie, osteonecrose van de hals van het dijbeen, het syndroom van Cushing enz. Bovendien is het aantal besmettelijke ziekten erg hoog in het land van de onderzoeker. Patiënt die wordt behandeld met hoge doses glucocorticoïden kan vatbaar zijn voor het ontwikkelen van ernstige infectieuze aandoeningen. Onderzoekers proberen momenteel een nieuw regime te ontwikkelen, dat het gebruik van langdurige glucocorticoïden kan vervangen om LN te behandelen. Tenzij het alternatieve regime wordt ontwikkeld, is een goed gecontroleerd onderzoek nodig om de laagst mogelijke dosis glucocorticoïd vast te stellen om deze aandoening te behandelen.

Onderzoeksvraag:

Is een lagere dosis prednisolon even effectief als het regime met een hogere dosis bij het bereiken van volledige remissie van proliferatieve lupusnefritis?

nulhypothese:

Het regime met een lagere dosis prednisolon is meer dan - Δ inferieur aan het regime met de hogere dosis bij het bereiken van volledige remissie van proliferatieve lupusnefritis.

H0: P1-P2 ≤ - Δ P1 = testgeneesmiddel (prednisolon 0,5 mg/kg/dag) P2 = controlegeneesmiddel (prednisolon 1 mg/kg/dag) Δ = non-inferioriteitsmarge

Alternatieve hypothese:

Het regime met een lagere dosis prednisolon is inferieur aan het regime met een hogere dosis met minder dan -Δ bij het bereiken van volledige remissie van proliferatieve lupus-nefritis.

H1: P1-P2 > - Δ

Algemene doelstelling:

Om de werkzaamheid te beoordelen van prednisolon 0,5 mg/kg/dag bij het bereiken van remissie van proliferatieve LN in vergelijking met 1 mg/kg/dag

Specifieke doelen:

Om te vergelijken:

• Veranderingen van UTP-niveau vanaf de basislijn tot 24 weken
• Veranderingen in het niveau van actieve urinesedimenten vanaf de basislijn tot 24 weken
• Veranderingen van de serumcreatininespiegel vanaf de basislijn tot 24 weken
• Veranderingen in kwaliteit van leven vanaf de basislijn tot 24 weken
• Bijwerkingen tijdens studieperiode

Primair eindpunt: (Tijdsbestek: aan het einde van de 24e week)

• Volledige nierremissie

Secundaire eindpunten: (Tijdsbestek: aan het einde van de 24e week)

• Nierremissie (volledig/gedeeltelijk) na 24 weken
• Veranderingen van UTP-niveau vanaf de basislijn na 24 weken
• Percentage proefpersonen met actief urinesediment na 24 weken
• Veranderingen van de serumcreatininespiegel vanaf de uitgangswaarde na 24 weken
• Veranderingen van eGFR vanaf de basislijn na 24 weken
• Veranderingen van anti-dsDNA-niveau vanaf de basislijn na 24 weken
• Veranderingen van complementniveau (C3 en C4) ten opzichte van de basislijn na 24 weken
• Veranderingen van de SELENA-SLEDAI-score vanaf de basislijn na 24 weken
• Veranderingen van de SF-12-score vanaf de basislijn na 24 weken

Studieprocedure:

Deze open-label gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie werd uitgevoerd op de poliklinische en intramurale afdeling Reumatologie, BSMMU van juli 2018 tot september 2019. SLE-patiënten werden geïnterviewd na mondelinge toestemming. Ze werden gescreend met anamnese, lichamelijk onderzoek, urine-RME, 24-uurs UTP-rapporten. Patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldeden, werden in het onderzoek opgenomen na geïnformeerde schriftelijke toestemming te hebben verkregen. In totaal namen 32 SLE-patiënten met proliferatieve LN deel aan het onderzoek. Na inschrijving werden de proefpersonen door middel van loterij gerandomiseerd in een experimentele groep (groep met lage dosis) en controlegroep (groep met hoge dosis). Baseline laboratoriumtests waren urine R/M/E, 24 uur UTP, serumcreatinine, anti-dsDNA, C3, C4, CBC met ESR, SGPT. De kwaliteit van leven bij aanvang werd beoordeeld met de Bengaalse versie van de SF-12-vragenlijst.

Beide groepen kregen puls I/V methylprednisolon 500 mg/dag per dag gedurende 3 doses. Vervolgens kregen de patiënten van de groep met de lage dosis oraal prednisolon 0,5 mg/kg/dag (maximaal 30 mg/dag) en de groep met de hoge dosis oraal prednisolon 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg/dag) gedurende de eerste 4 weken. In de groep met de lage dosis werd prednisolon elke twee weken met 5 mg/dag afgebouwd totdat 10 mg/dag was bereikt, waarna na twee weken de dosis met 2,5 mg/dag werd afgebouwd tot een onderhoudsdosis van 7,5 mg/dag. In de groep met de hoge dosis werd prednisolon elke twee weken met 10 mg/dag afgebouwd tot 40 mg, vervolgens elke twee weken met 5 mg/dag totdat 10 mg/dag was bereikt, na twee weken werd het afgebouwd met 2,5 mg/dag tot een onderhoudsdosis van 7,5 mg/dag.

Patiënten van beide groepen werden behandeld met maandelijkse CYC-infusie, eerste dosis 750 mg/m2 lichaamsoppervlak, daaropvolgende doses werden aangepast op basis van leukocytennadir (≥ 4000 cellen/mm3, doses werden verhoogd met 25%, tot een maximum van 1 g/m²). m2 lichaamsoppervlak, werd de dosis verlaagd met 25% voor leukocytenaantallen <4000 cellen/mm3). Beide groepen patiënten kregen hydroxychloroquine (HCQ), angiotensine-receptorblokker (ARB) en andere relevante medicijnen. Patiëntenvoorlichting, vaccinaties tegen griep en pneumokokken werden gegeven aan alle ingeschreven proefpersonen. Alle patiënten kregen Pneumocystis jirovecii profylaxe.

Het primaire eindpunt (volledige remissie) werd beoordeeld aan het einde van de 24e week. Urine R/M/E, CBC met ESR, SGPT en serumcreatinine werden elke 4 weken gedaan. Vierentwintig uur UTP werd gedaan aan het einde van 12 weken en 24 weken. Anti-dsDNA, C3 en C4 werden na 24 weken gedaan. Gegevens werden verzameld uit een reeks schriftelijke vragenlijsten die aan de patiënten werden verstrekt en uit lichamelijk onderzoek en onderzoeksresultaten. De kwaliteit van leven werd beoordeeld met de Bengaalse versie van de SF-12-vragenlijst.