Regorafenib etterfulgt av Nivolumab hos pasienter med hepatocellulært karsinom (GOING) (GOING)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner 18 år eller eldre.
2. Diagnose av HCC basert på histologi eller ikke-invasive kriterier dersom pasientene er cirrhotiske i henhold til AASLD-retningslinjer.
3. Tilstrekkelig leverfunksjon
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus på 0 til 1.
5. Tilstrekkelig hematologisk profil
6. Tilstrekkelig nyrefunksjon
7. Alle bortsett fra sorafenib-relaterte dermatologiske bivirkninger må være grad I i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Tidlige dermatologiske bivirkninger relatert til førstelinjebehandling må løses før regorafenib starter.

8. Pasienter med hepatocellulært karsinom

   • Som utvikler radiologisk tumorprogresjon på sorafenibbehandling innen 2 måneder etter inkludering i studien og enten:

     1. som er kandidater til regorafenib-behandling i henhold til definisjonen i RESORCE-studien eller
     2. som tolererte mellom 200 og 400 mg sorafenib i minst 30 dager og som ikke opplevde bivirkninger av grad 3 eller mer (unntatt dermatologiske bivirkninger) (Kohort A).
   • Etter seponering av atezolizuamab i kombinasjon med bevacizumab på grunn av tumorprogresjon eller behandlingsrelatert toksisitet (Kohort B). Merk at pasienter bør ha fått minst 2 doser atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab.
9. Alle forsøkspersoner må ha minst én målbar lesjon etter RECIST 1.1-kriterier. Lesjoner tidligere behandlet med perkutan ablasjon eller TACE må ikke betraktes som mållesjon, kun naive mållesjoner.
10. Personer kan være ikke-infiserte eller ha aktiv kronisk HCV- eller HBV-infeksjon.
11. Forsøkspersonene må samtykke til å utføre 2 lever- eller ekstrahepatiske tumorbiopsier, den første innen 4 uker før oppstart av regorafenib (denne biopsien bør utføres minst 5-7 dager etter siste dose sorafenib og 21 dager etter siste dose atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab) og den andre før du starter kombinasjonsfasen (regorafenib pluss nivolumab) av studien, noe som tillater anskaffelse av en tumorprøve for utførelse av korrelative studier.
12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
13. Kvinner må ikke amme.
14. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedikamentet pluss 5 halveringstider av studiemedikamentet pluss 90 dager i totalt 31 uker etter avsluttet behandling
15. Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav.
16. WOCBP må godta å følge instruksjoner for prevensjonsmetode(r) fra registreringstidspunktet for varigheten av behandling med studiemedikament pluss 5 halveringstider av studiemedisin pluss 30 dager i totalt 23 uker etter fullført behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med hjerteinfarkt det siste året eller aktiv iskemisk hjertesykdom
2. Personer med en historie med klinisk betydningsfull varicealblødning i løpet av de siste tre månedene.
3. Personer med alvorlig perifer arteriell sykdom
4. Personer med hjertearytmi under behandling med andre medisiner enn betablokkere eller digoksin.
5. Pasienter med klinisk meningsfull ascites definert som ascites som krever ikke-farmakologisk intervensjon innen 6 måneder før den første planlagte dosen.
6. Personer med noen historie med encefalopati i løpet av de siste 12 månedene eller behov for medisiner for å forebygge eller kontrollere encefalopati.
7. Det er umulig å oppfylle oppfølgingsplanen
8. Samtidig infeksjon med hepatitt B og C.
9. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene
10. Personer med aktiv autoimmun sykdom eller historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom

11. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) som definerer opportunistisk infeksjon i løpet av det siste året, eller et nåværende CD4-tall < 350 celler/μL. Pasienter med HIV-infeksjon er kvalifisert hvis:

    1. De har ikke en annen aktiv virusinfeksjon.
    2. De har mottatt antiretroviral behandling (ART*) i minst 4 uker før randomisering, som klinisk indisert.
    3. De fortsetter på ART som klinisk indisert mens de er registrert på studien.
    4. CD4-tall og virusmengde overvåkes i henhold til standardbehandling av en lokal helsepersonell.

    (*) ART-kuren inkluderer legemidler som er tillatt i henhold til protokollen. En evaluering fra spesialist i infeksjonssykdommer bør gis til Medical Monitor (MM) før påmeldingen.

12. Kjent aktivt narkotika- eller alkoholmisbruk.
13. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 (annet enn atezolizumab), anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt antigen 4 antistoff (anti-CTLA-4 antistoff)
14. Tidligere monoterapibehandling med annen tyrosinkinasehemmer i første linje enn sorafenib.
15. Tidligere organallograft eller allogen benmargstransplantasjon
16. Alle bortsett fra dermatologiske toksisiteter som tilskrives førstelinjebehandling må ha gått over til grad 1 (NCI CTCAE versjon 5) eller baseline før administrering av studiemedikamentet. Pasienter med toksisitet tilskrevet førstelinjebehandling som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander er ikke tillatt. Nevropati må ha gått over til grad 2 (NCI CTCAE versjon 5). Dermatologisk toksisitet må løses.
17. Aktive bakterielle eller soppinfeksjoner som krever systemisk behandling innen 7 dager.
18. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner (legemidler som ikke er markedsført for noen indikasjon) innen 28 dager eller minst 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før administrasjon av studielegemiddel.
19. Kjente eller underliggende medisinske tilstander som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamentet farlig for forsøkspersonene eller tilsløre tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller uønskede hendelser.
20. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin.
21. Laboratoriebevis for eventuelle underliggende medisinske tilstander som, etter etterforskerens mening, vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller tilsløre tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller uønskede hendelser
22. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer eller regorafenib.
23. Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter.
24. WOCPB som er gravide eller ammer.
25. Kvinner med positiv graviditetstest ved påmelding eller før administrasjon av studiemedisin.
26. Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet.
27. Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk sykdom
28. Manglende evne til å overholde restriksjoner og forbudte aktiviteter/behandlinger.
29. Forsøkspersoner i Child-Pugh-klassene B≥7 poeng eller C har ikke lov til å bli rekruttert til denne prøven.
30. personer med ukontrollert arteriell hypertensjon.
31. Samtidig antikoagulasjon, ved terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin eller warfarin-relaterte midler, lavmolekylært heparin (LMWH), trombin eller koagulasjonsfaktor X (FXa)-hemmere, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).