Regorafenibe seguido de nivolumabe em pacientes com carcinoma hepatocelular (GOING) (GOING)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade ou mais.
2. Diagnóstico de CHC baseado em histologia ou critérios não invasivos se os pacientes forem cirróticos de acordo com as diretrizes da AASLD.
3. Função hepática adequada
4. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
5. Perfil hematológico adequado
6. Função renal adequada
7. Todos, exceto os eventos adversos dermatológicos relacionados ao sorafenibe, devem ser de grau I de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Os eventos adversos dermatológicos precoces relacionados ao tratamento de primeira linha devem ser resolvidos antes do início do regorafenibe.

8. Pacientes com Carcinoma Hepatocelular

   • Que desenvolveram progressão radiológica do tumor no tratamento com sorafenibe dentro dos 2 meses de inclusão no estudo e:

     1. que são candidatos ao tratamento com regorafenibe de acordo com a definição do estudo RESORCE ou
     2. que toleraram entre 200 e 400 mg de sorafenibe por pelo menos 30 dias e que não apresentaram eventos adversos de grau 3 ou mais (excluindo eventos adversos dermatológicos) (Coorte A).
   • Após a descontinuação de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe devido à progressão do tumor ou toxicidade relacionada ao tratamento (Coorte B). Observe que os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 doses de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe.
9. Todos os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão mensurável pelos critérios RECIST 1.1. Lesões previamente tratadas por ablação percutânea ou TACE não devem ser consideradas como lesão-alvo, apenas lesões-alvo naïve.
10. Os indivíduos podem não estar infectados ou ter infecção crônica ativa por HCV ou HBV.
11. Os indivíduos devem consentir em realizar 2 biópsias de tumores hepáticos ou extra-hepáticos, a primeira dentro de 4 semanas antes de iniciar o regorafenibe (esta biópsia deve ser realizada pelo menos 5-7 dias após a última dose de sorafenibe e 21 dias após a última dose de atezolizumabe em combinação com bevacizumab) e a segunda antes de iniciar a fase de combinação (regorafenib mais nivolumab) do estudo, permitindo a aquisição de uma amostra do tumor para realização de estudos correlativos.
12. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
13. As mulheres não devem estar amamentando.
14. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo mais 90 dias para um total de 31 semanas após a conclusão do tratamento
15. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos.
16. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da inscrição durante o tratamento com o medicamento do estudo mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo mais 30 dias para um total de 23 semanas após a conclusão do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com infarto do miocárdio no último ano ou cardiopatia isquêmica ativa
2. Indivíduos com qualquer história de sangramento varicoso clinicamente significativo nos últimos três meses.
3. Indivíduos com doença arterial periférica grave
4. Indivíduos com arritmia cardíaca em tratamento com drogas diferentes de betabloqueadores ou digoxina.
5. Indivíduos com ascite clinicamente significativa definida como ascite que requer intervenção não farmacológica dentro de 6 meses antes da primeira dose programada.
6. Indivíduos com qualquer histórico de encefalopatia nos últimos 12 meses ou necessidade de medicamentos para prevenir ou controlar a encefalopatia.
7. Inviabilidade de cumprir o cronograma de acompanhamento
8. Coinfecção com hepatite B e C.
9. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos
10. Indivíduos com qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune conhecida ou suspeita

11. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS) que define infecção oportunista no último ano ou contagem atual de CD4 < 350 células/μL. Os pacientes com infecção pelo HIV são elegíveis se:

    1. Eles não têm outra infecção viral ativa.
    2. Eles receberam terapia antirretroviral (ART*) por pelo menos 4 semanas antes da randomização, conforme indicação clínica.
    3. Eles continuam em TARV conforme clinicamente indicado enquanto inscritos no estudo.
    4. As contagens de CD4 e a carga viral são monitoradas de acordo com o padrão de atendimento por um profissional de saúde local.

    (*) O regime de TARV inclui medicamentos permitidos de acordo com o protocolo. Uma avaliação do infectologista deve ser fornecida ao Monitor Médico (MM) antes da inscrição.

12. Abuso ativo conhecido de drogas ou álcool.
13. Terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 (exceto atezolizumabe), anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Linfócito T citotóxico Antigen 4 (anticorpo anti-CTLA-4)
14. Tratamento prévio em monoterapia com qualquer inibidor de tirosina quinase em primeira linha, exceto sorafenibe.
15. Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico de medula óssea
16. Todas, exceto as toxicidades dermatológicas atribuídas ao tratamento de primeira linha, devem ter resolvido para Grau 1 (NCI CTCAE versão 5) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo. Indivíduos com toxicidades atribuídas à terapia de tratamento de primeira linha que não se espera resolver e resultar em sequelas duradouras não são permitidos. A neuropatia deve ter resolvido para Grau 2 (NCI CTCAE versão 5). Toxicidades dermatológicas devem ser resolvidas.
17. Infecções bacterianas ou fúngicas ativas que requerem tratamento sistêmico em 7 dias.
18. Uso de outros medicamentos em investigação (medicamentos não comercializados para qualquer indicação) dentro de 28 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do medicamento em estudo.
19. Condições médicas conhecidas ou subjacentes que, na opinião do investigador, tornariam a administração do medicamento do estudo perigosa para os sujeitos ou obscureceriam a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos.
20. Sujeitos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo.
21. Evidência laboratorial de quaisquer condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos
22. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais ou regorafenibe.
23. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
24. WOCPB que estão grávidas ou amamentando.
25. Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração da medicação do estudo.
26. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
27. Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física
28. Incapacidade de cumprir restrições e atividades/tratamentos proibidos.
29. Indivíduos nas classes Child-Pugh B≥7 pontos ou C não podem ser recrutados para este teste.
30. indivíduos com hipertensão arterial não controlada.
31. Anticoagulação concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), trombina ou inibidores do fator X de coagulação (FXa) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel).