Regorafenib seguito da nivolumab nei pazienti con carcinoma epatocellulare (GOING) (GOING)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Diagnosi di HCC basata su criteri istologici o non invasivi se i pazienti sono cirrotici secondo le linee guida AASLD.
3. Adeguata funzionalità epatica
4. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
5. Profilo ematologico adeguato
6. Adeguata funzionalità renale
7. Tutti gli eventi avversi dermatologici ad eccezione di sorafenib devono essere di grado I secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Gli eventi avversi dermatologici precoci correlati al trattamento di prima linea devono essere risolti prima di iniziare regorafenib.

8. Pazienti con carcinoma epatocellulare

   • Che sviluppano progressione radiologica del tumore durante il trattamento con sorafenib entro i 2 mesi dall'inclusione nello studio e:

     1. che sono candidati al trattamento con regorafenib secondo la definizione nello studio RESORCE o
     2. che hanno tollerato tra 200 e 400 mg di sorafenib per almeno 30 giorni e che non hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore (esclusi eventi avversi dermatologici) (Coorte A).
   • Dopo interruzione di atezolizuamab in combinazione con bevacizumab a causa della progressione del tumore o della tossicità correlata al trattamento (Coorte B). Si noti che i pazienti devono aver ricevuto almeno 2 dosi di atezolizumab in combinazione con bevacizumab.
9. Tutti i soggetti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni precedentemente trattate mediante ablazione percutanea o TACE non devono essere considerate lesioni target, solo lesioni target naïve.
10. I soggetti possono essere non infetti o avere un'infezione cronica attiva da HCV o HBV.
11. I soggetti devono acconsentire a eseguire 2 biopsie tumorali epatiche o extra-epatiche, la prima entro 4 settimane prima di iniziare regorafenib (questa biopsia deve essere eseguita almeno 5-7 giorni dopo l'ultima dose di sorafenib e 21 giorni dopo l'ultima dose di atezolizumab in combinazione con bevacizumab) e il secondo prima di iniziare la fase di combinazione (regorafenib più nivolumab) dello studio, consentendo l'acquisizione di un campione tumorale per l'esecuzione di studi correlativi.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. Le donne non devono allattare.
14. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 90 giorni per un totale di 31 settimane dopo il completamento del trattamento
15. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi.
16. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con infarto del miocardio nell'ultimo anno o cardiopatia ischemica attiva
2. - Soggetti con anamnesi di sanguinamento da varici clinicamente significativo negli ultimi tre mesi.
3. Soggetti con grave arteriopatia periferica
4. Soggetti con aritmia cardiaca in trattamento con farmaci diversi dai beta-bloccanti o dalla digossina.
5. Soggetti con ascite clinicamente significativa definita come ascite che richiede un intervento non farmacologico entro 6 mesi prima della prima dose programmata.
6. Soggetti con una storia di encefalopatia negli ultimi 12 mesi o necessità di farmaci per prevenire o controllare l'encefalopatia.
7. Impossibilità di rispettare il programma di follow-up
8. Co-infezione da epatite B e C.
9. Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti
10. Soggetti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune nota o sospetta

11. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) che definisce un'infezione opportunistica nell'ultimo anno o una conta di CD4 corrente < 350 cellule/μL. I pazienti con infezione da HIV sono idonei se:

    1. Non hanno un'altra infezione virale attiva.
    2. Hanno ricevuto una terapia antiretrovirale (ART*) per almeno 4 settimane prima della randomizzazione, come clinicamente indicato.
    3. Continuano in ART come clinicamente indicato durante l'arruolamento nello studio.
    4. La conta dei CD4 e la carica virale sono monitorate in base allo standard di cura da un operatore sanitario locale.

    (*) Il regime ART include farmaci consentiti secondo il protocollo. Una valutazione da parte dello specialista in malattie infettive dovrebbe essere fornita al Medical Monitor (MM) prima dell'arruolamento.

12. Abuso attivo noto di droghe o alcol.
13. Precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 (diverso da atezolizumab), anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (anticorpo anti-CTLA-4)
14. - Precedente trattamento in monoterapia con qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi in prima linea diverso da sorafenib.
15. Pregresso trapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo
16. Tutte le tossicità, tranne quelle dermatologiche, attribuite al trattamento di prima linea devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 5) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio. Non sono ammessi soggetti con tossicità attribuite alla terapia di trattamento di prima linea che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata. La neuropatia deve essersi risolta al Grado 2 (NCI CTCAE versione 5). Le tossicità dermatologiche devono essere risolte.
17. Infezioni batteriche o fungine attive che richiedono un trattamento sistemico entro 7 giorni.
18. Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per alcuna indicazione) entro 28 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
19. Condizioni mediche note o sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbero pericolosa la somministrazione del farmaco in studio per i soggetti o oscurerebbero l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi.
20. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio.
21. Prove di laboratorio di eventuali condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscureranno l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi
22. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o regorafenib.
23. Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
24. WOCPB in gravidanza o allattamento.
25. Donne con un test di gravidanza positivo all'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio.
26. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
27. Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica
28. Incapacità di rispettare restrizioni e attività/trattamenti proibiti.
29. I soggetti nelle classi Child-Pugh B≥7 punti o C non possono essere reclutati in questo studio.
30. soggetti con ipertensione arteriosa incontrollata.
31. Anticoagulazione concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina a basso peso molecolare (LMWH), trombina o inibitori del fattore X della coagulazione (FXa) o agenti antipiastrinici (p. es., clopidogrel).