Regorafenib suivi de nivolumab chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (GOING) (GOING)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.
2. Diagnostic de CHC basé sur des critères histologiques ou non invasifs si les patients sont cirrhotiques selon les directives de l'AASLD.
3. Fonction hépatique adéquate
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 à 1.
5. Profil hématologique adéquat
6. Fonction rénale adéquate
7. Tous les événements indésirables dermatologiques, sauf ceux liés au sorafénib, doivent être de grade I selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v.5.0. Les événements indésirables dermatologiques précoces liés au traitement de première ligne doivent être résolus avant de débuter le régorafénib.

8. Patients atteints de carcinome hépatocellulaire

   • Qui développent une progression tumorale radiologique sous traitement par sorafenib dans les 2 mois suivant l'inclusion dans l'étude et soit :

     1. qui sont candidats au traitement par régorafénib selon la définition de l'essai RESORCE ou
     2. qui ont toléré entre 200 et 400 mg de sorafénib pendant au moins 30 jours et qui n'ont pas présenté d'effets indésirables de grade 3 ou plus (hors effets indésirables dermatologiques) (Cohorte A).
   • Après l'arrêt de l'atezolizuamab en association avec le bevacizumab en raison d'une progression tumorale ou d'une toxicité liée au traitement (cohorte B). Notez que les patients doivent avoir reçu au moins 2 doses d'atezolizumab en association avec le bevacizumab.
9. Tous les sujets doivent avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les lésions préalablement traitées par ablation percutanée ou TACE ne doivent pas être considérées comme des lésions cibles, uniquement des lésions cibles naïves.
10. Les sujets peuvent être non infectés ou avoir une infection chronique active par le VHC ou le VHB.
11. Les sujets doivent consentir à effectuer 2 biopsies tumorales hépatiques ou extra-hépatiques, la première dans les 4 semaines précédant le début du régorafénib (cette biopsie doit être effectuée au moins 5 à 7 jours après la dernière dose de sorafénib et 21 jours après la dernière dose d'atezolizumab en association avec le bevacizumab) et la seconde avant de démarrer la phase d'association (regorafenib plus nivolumab) de l'étude, permettant l'acquisition d'un échantillon tumoral pour la réalisation d'études corrélatives.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
13. Les femmes ne doivent pas allaiter.
14. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le médicament à l'étude plus 5 demi-vies du médicament à l'étude plus 90 jours pour un total de 31 semaines après la fin du traitement
15. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception.
16. WOCBP doit accepter de suivre les instructions pour les méthodes de contraception à partir du moment de l'inscription pour la durée du traitement avec le médicament à l'étude plus 5 demi-vies du médicament à l'étude plus 30 jours pour un total de 23 semaines après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Sujets ayant subi un infarctus du myocarde au cours de la dernière année ou une cardiopathie ischémique active
2. Sujets ayant des antécédents de saignement variqueux cliniquement significatif au cours des trois derniers mois.
3. Sujets atteints d'artériopathie périphérique sévère
4. Sujets souffrant d'arythmie cardiaque sous traitement avec des médicaments différents des bêta-bloquants ou de la digoxine.
5. - Sujets présentant une ascite cliniquement significative définie comme une ascite nécessitant une intervention non pharmacologique dans les 6 mois précédant la première dose programmée.
6. - Sujets ayant des antécédents d'encéphalopathie au cours des 12 derniers mois ou nécessitant des médicaments pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie.
7. Impossibilité de respecter le calendrier de suivi
8. Co-infection par les hépatites B et C.
9. Malignité antérieure active au cours des 3 dernières années
10. Sujets avec une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune connue ou suspectée

11. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu définissant une infection opportuniste au cours de la dernière année, ou un taux de CD4 actuel < 350 cellules/μL. Les patients infectés par le VIH sont éligibles si :

    1. Ils n'ont pas d'autre infection virale active.
    2. Ils ont reçu un traitement antirétroviral (ART *) pendant au moins 4 semaines avant la randomisation, comme cliniquement indiqué.
    3. Ils continuent sous TAR tel qu'indiqué cliniquement pendant leur inscription à l'étude.
    4. Le nombre de CD4 et la charge virale sont surveillés conformément aux normes de soins par un fournisseur de soins de santé local.

    (*) Le régime ART comprend des médicaments qui sont autorisés selon le protocole. Une évaluation par le spécialiste des maladies infectieuses doit être fournie au moniteur médical (MM) avant l'inscription.

12. Toxicomanie active connue ou abus d'alcool.
13. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 (autre que l'atezolizumab), anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (anticorps anti-CTLA-4)
14. Traitement antérieur en monothérapie par tout inhibiteur de la tyrosine kinase en première intention autre que le sorafenib.
15. Allogreffe d'organe antérieure ou greffe allogénique de moelle osseuse
16. Toutes les toxicités, sauf dermatologiques, attribuées au traitement de première intention doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 5) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets présentant des toxicités attribuées au traitement de première ligne qui ne devraient pas disparaître et entraîner des séquelles durables ne sont pas autorisés. La neuropathie doit être passée au grade 2 (NCI CTCAE version 5). Les toxicités dermatologiques doivent être résolues.
17. Infections bactériennes ou fongiques actives nécessitant un traitement systémique dans les 7 jours.
18. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux (médicaments non commercialisés pour aucune indication) dans les 28 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude.
19. Conditions médicales connues ou sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour les sujets ou obscurciraient l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des événements indésirables.
20. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
21. Preuve en laboratoire de toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des événements indésirables
22. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux ou au régorafenib.
23. Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
24. WOCPB qui sont enceintes ou qui allaitent.
25. Femmes avec un test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du médicament à l'étude.
26. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.
27. Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique
28. Incapacité à se conformer aux restrictions et aux activités/traitements interdits.
29. Les sujets des classes Child-Pugh B≥7 points ou C ne sont pas autorisés à être recrutés dans cet essai.
30. sujets souffrant d'hypertension artérielle non contrôlée.
31. Anticoagulation concomitante, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la thrombine ou les inhibiteurs du facteur X (FXa) de la coagulation, ou des agents antiplaquettaires (p. ex., le clopidogrel).