Regorafenib následovaný nivolumabem u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (GOING) (GOING)

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 let nebo starší.
2. Diagnóza HCC na základě histologie nebo neinvazivních kritérií, pokud jsou pacienti cirhotici podle doporučení AASLD.
3. Přiměřená funkce jater
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
5. Přiměřený hematologický profil
6. Přiměřená funkce ledvin
7. Všechny dermatologické nežádoucí účinky související se sorafenibem musí být stupně I podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) v.5.0. Před zahájením léčby regorafenibem musí být vyřešeny časné dermatologické nežádoucí účinky související s léčbou první volby.

8. Pacienti s hepatocelulárním karcinomem

   • U kterých se rozvine radiologická progrese nádoru při léčbě sorafenibem během 2 měsíců od zařazení do studie a buď:

     1. kteří jsou kandidáty léčby regorafenibem podle definice ve studii RESORCE popř
     2. kteří tolerovali mezi 200 a 400 mg sorafenibu po dobu alespoň 30 dnů a kteří nezaznamenali nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyšší (s výjimkou dermatologických nežádoucích účinků) (Kohorta A).
   • Po vysazení atezolizuamabu v kombinaci s bevacizumabem z důvodu progrese nádoru nebo toxicity související s léčbou (Kohorta B). Pamatujte, že pacienti by měli dostat alespoň 2 dávky atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem.
9. Všichni jedinci musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST 1.1. Léze dříve léčené perkutánní ablací nebo TACE nesmí být považovány za cílové léze, pouze za naivní cílové léze.
10. Subjekty mohou být neinfikované nebo mít aktivní chronickou HCV nebo HBV infekci.
11. Subjekty musí souhlasit s provedením 2 jaterních nebo extrahepatálních nádorových biopsií, první během 4 týdnů před zahájením léčby regorafenibem (tato biopsie by měla být provedena alespoň 5-7 dní po poslední dávce sorafenibu a 21 dní po poslední dávce atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem) a druhý před zahájením kombinované fáze (regorafenib plus nivolumab) studie, což umožňuje získání vzorku nádoru pro provedení korelačních studií.
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
13. Ženy nesmí kojit.
14. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem plus 5 poločasů hodnoceného léku plus 90 dní celkem 31 týdnů po ukončení léčby
15. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci.
16. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným léčivem plus 5 poločasů studie léčiva plus 30 dní celkem 23 týdnů po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s infarktem myokardu v posledním roce nebo aktivní ischemickou chorobou srdeční
2. Subjekty s jakoukoli anamnézou klinicky významného krvácení z varixů během posledních tří měsíců.
3. Subjekty se závažným onemocněním periferních tepen
4. Subjekty se srdeční arytmií léčené léky odlišnými od beta-blokátorů nebo digoxinu.
5. Subjekty s klinicky významným ascitem definovaným jako ascites vyžadující nefarmakologickou intervenci během 6 měsíců před první plánovanou dávkou.
6. Subjekty s jakoukoli anamnézou encefalopatie během posledních 12 měsíců nebo požadavkem na léky k prevenci nebo kontrole encefalopatie.
7. Neproveditelnost dodržet navazující harmonogram
8. Souběžná infekce hepatitidou B a C.
9. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let
10. Subjekty s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění

11. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) definující oportunní infekci během posledního roku nebo aktuální počet CD4 < 350 buněk/μl. Pacienti s infekcí HIV jsou způsobilí, pokud:

    1. Nemají jinou aktivní virovou infekci.
    2. Dostávali antiretrovirovou terapii (ART*) po dobu nejméně 4 týdnů před randomizací, jak je klinicky indikováno.
    3. Během zařazení do studie pokračují v ART, jak je klinicky indikováno.
    4. Počet CD4 a virová zátěž jsou monitorovány podle standardní péče místním poskytovatelem zdravotní péče.

    (*) Režim ART zahrnuje léky, které jsou povoleny podle protokolu. Před zařazením by mělo být lékařskému monitoru (MM) poskytnuto hodnocení odborníkem na infekční onemocnění.

12. Známé aktivní zneužívání drog nebo alkoholu.
13. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 (jinou než atezolizumab), anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým T-lymfocytárním antigenem 4 (anti-CTLA-4 protilátka)
14. Předchozí léčba v monoterapii jakýmkoliv inhibitorem tyrosinkinázy v první linii kromě sorafenibu.
15. Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně
16. Všechny kromě dermatologické toxicity přisuzované léčbě první linie musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 5) nebo výchozí hodnotu. Subjekty s toxicitami přisuzovanými terapii první linie, u kterých se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, nejsou povoleny. Neuropatie se musela upravit na stupeň 2 (NCI CTCAE verze 5). Dermatologická toxicita musí být vyřešena.
17. Aktivní bakteriální nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu do 7 dnů.
18. Použití jiných hodnocených léčiv (léky neprodávané pro žádnou indikaci) během 28 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léčiva.
19. Známé nebo základní zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího činily podávání studovaného léku subjektům nebezpečným nebo by zatemnily interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků.
20. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku.
21. Laboratorní důkazy o jakémkoli základním zdravotním stavu, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků
22. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky nebo regorafenib v anamnéze.
23. Historie alergie na složky studovaného léku.
24. WOCPB, které jsou těhotné nebo kojící.
25. Ženy s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijního léku.
26. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
27. Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické nemoci
28. Neschopnost dodržovat omezení a zakázané činnosti/léčby.
29. Subjektům ve třídách Child-Pugh B≥ 7 bodů nebo C není povoleno zařazení do této studie.
30. subjekty s nekontrolovanou arteriální hypertenzí.
31. Současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, nízkomolekulární heparin (LMWH), trombin nebo inhibitory koagulačního faktoru X (FXa) nebo antiagregační látky (např. klopidogrel).