Regorafenib, a następnie niwolumab u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (GOING) (GOING)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
2. Rozpoznanie HCC na podstawie kryteriów histologicznych lub nieinwazyjnych u pacjentów z marskością wątroby zgodnie z wytycznymi AASLD.
3. Odpowiednia czynność wątroby
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności od 0 do 1.
5. Odpowiedni profil hematologiczny
6. Odpowiednia czynność nerek
7. Wszystkie dermatologiczne zdarzenia niepożądane, z wyjątkiem sorafenibu, muszą być stopnia I zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Wczesne dermatologiczne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem pierwszego rzutu muszą zostać rozwiązane przed rozpoczęciem leczenia regorafenibem.

8. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym

   • U których w ciągu 2 miesięcy od włączenia do badania wystąpiła radiologiczna progresja nowotworu podczas leczenia sorafenibem oraz:

     1. którzy są kandydatami do leczenia regorafenibem zgodnie z definicją w badaniu RESORCE lub
     2. którzy tolerowali od 200 do 400 mg sorafenibu przez co najmniej 30 dni i u których nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego (z wyłączeniem dermatologicznych zdarzeń niepożądanych) (kohorta A).
   • Po odstawieniu atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem z powodu progresji nowotworu lub toksyczności związanej z leczeniem (kohorta B). Należy pamiętać, że pacjenci powinni otrzymać co najmniej 2 dawki atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem.
9. Wszyscy badani muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę według kryteriów RECIST 1.1. Zmiany chorobowe leczone wcześniej przez przezskórną ablację lub TACE nie mogą być traktowane jako zmiany docelowe, a jedynie pierwotne zmiany docelowe.
10. Osobnicy mogą nie być zakażeni lub mieć aktywne przewlekłe zakażenie HCV lub HBV.
11. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie 2 biopsji guza wątroby lub pozawątrobowych, pierwszą w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem regorafenibu (ta biopsja powinna być wykonana co najmniej 5-7 dni po ostatniej dawce sorafenibu i 21 dni po ostatniej dawce atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem) oraz drugi przed rozpoczęciem fazy badania skojarzonego (regorafenib plus niwolumab), co pozwala na pobranie próbki guza do badań korelacyjnych.
12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
13. Kobiety nie mogą karmić piersią.
14. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały czas leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni przez łącznie 31 tygodni po zakończeniu leczenia
15. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji.
16. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu włączenia do badania przez cały czas trwania leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni przez łącznie 23 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby z zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub czynną chorobą niedokrwienną serca
2. Pacjenci z klinicznie znaczącym krwawieniem z żylaków w wywiadzie w ciągu ostatnich trzech miesięcy.
3. Pacjenci z ciężką chorobą tętnic obwodowych
4. Pacjenci z zaburzeniami rytmu serca leczeni lekami innymi niż beta-blokery lub digoksyna.
5. Pacjenci z klinicznie znaczącym wodobrzuszem zdefiniowanym jako wodobrzusze wymagający interwencji niefarmakologicznej w ciągu 6 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką.
6. Osoby z jakąkolwiek historią encefalopatii w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub wymagające leków zapobiegających lub kontrolujących encefalopatię.
7. Niewykonalność realizacji harmonogramu działań następczych
8. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C.
9. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat
10. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie

11. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) wskazujący na zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatniego roku lub aktualna liczba CD4 < 350 komórek/μl. Pacjenci z zakażeniem wirusem HIV kwalifikują się, jeśli:

    1. Nie mają innej aktywnej infekcji wirusowej.
    2. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi otrzymywali terapię przeciwretrowirusową (ART*) przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.
    3. Kontynuują ART zgodnie ze wskazaniami klinicznymi podczas włączania do badania.
    4. Liczby CD4 i miano wirusa są monitorowane zgodnie ze standardami opieki przez lokalnego pracownika służby zdrowia.

    (*) Schemat ART obejmuje leki dozwolone zgodnie z protokołem. Ocena dokonana przez specjalistę chorób zakaźnych powinna zostać przedstawiona monitorowi medycznemu (MM) przed włączeniem do badania.

12. Znane aktywne nadużywanie narkotyków lub alkoholu.
13. Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1 (innym niż atezolizumab), anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-cytotoksycznym limfocytom T, antygenem 4 (przeciwciało anty-CTLA-4)
14. Wcześniejsze leczenie monoterapią jakimkolwiek inhibitorem kinazy tyrozynowej w pierwszym rzucie innym niż sorafenib.
15. Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
16. Przed podaniem badanego leku wszystkie toksyczności dermatologiczne przypisane leczeniu pierwszego rzutu musiały ustąpić do stopnia 1. (NCI CTCAE wersja 5) lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z objawami toksyczności przypisanymi leczeniu pierwszego rzutu, które nie ustąpią i nie spowodują długotrwałych następstw, są niedozwolone. Neuropatia musiała ustąpić do stopnia 2. (NCI CTCAE wersja 5). Toksyczność dermatologiczna musi zostać rozwiązana.
17. Aktywne zakażenia bakteryjne lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 7 dni.
18. Stosowanie innych leków eksperymentalnych (leków, które nie są sprzedawane w żadnym wskazaniu) w ciągu 28 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem badanego leku.
19. Znane lub współistniejące schorzenia, które w opinii badacza uczyniłyby podawanie badanego leku niebezpiecznym dla badanych lub zaciemniłyby interpretację określenia toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
20. Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku.
21. Dowody laboratoryjne wszelkich podstawowych schorzeń, które w opinii badacza spowodują, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację określenia toksyczności lub zdarzeń niepożądanych
22. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne lub regorafenib w wywiadzie.
23. Historia alergii do badania składników leku.
24. WOCPB, które są w ciąży lub karmią piersią.
25. Kobiety z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w momencie włączenia do badania lub przed podaniem badanego leku.
26. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
27. Podmioty, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej
28. Niezdolność do przestrzegania ograniczeń i zabronionych czynności/zabiegów.
29. Osoby z klas Child-Pugh B≥7 punktów lub C nie mogą być rekrutowane do tego badania.
30. osób z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.
31. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), inhibitory trombiny lub czynnika krzepnięcia X (FXa) lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel).