Regorafenib efterfulgt af Nivolumab hos patienter med hepatocellulært karcinom (GOING) (GOING)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner 18 år eller ældre.
2. Diagnose af HCC baseret på histologi eller ikke-invasive kriterier, hvis patienterne er cirrose i henhold til AASLD retningslinjer.
3. Tilstrækkelig leverfunktion
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Præstationsstatus på 0 til 1.
5. Tilstrækkelig hæmatologisk profil
6. Tilstrækkelig nyrefunktion
7. Alle undtagen sorafenib-relaterede dermatologiske bivirkninger skal være grad I i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Tidlige dermatologiske uønskede hændelser relateret til førstelinjebehandling skal være løst, før regorafenib påbegyndes.

8. Patienter med hepatocellulært karcinom

   • Hvem udvikler radiologisk tumorprogression på sorafenib-behandling inden for de 2 måneder efter optagelse i undersøgelsen og enten:

     1. som er kandidater til regorafenib-behandling i henhold til definitionen i RESORCE-forsøget eller
     2. som tolererede mellem 200 og 400 mg sorafenib i mindst 30 dage, og som ikke oplevede bivirkninger af grad 3 eller mere (eksklusive dermatologiske bivirkninger) (kohorte A).
   • Efter seponering af atezolizuamab i kombination med bevacizumab på grund af tumorprogression eller behandlingsrelateret toksicitet (kohorte B). Bemærk, at patienterne skal have fået mindst 2 doser atezolizumab i kombination med bevacizumab.
9. Alle forsøgspersoner skal have mindst én målbar læsion efter RECIST 1.1-kriterier. Læsioner, der tidligere er behandlet med perkutan ablation eller TACE, må ikke betragtes som mållæsioner, kun naive mållæsioner.
10. Forsøgspersoner kan være ikke-inficerede eller have aktiv kronisk HCV- eller HBV-infektion.
11. Forsøgspersoner skal give samtykke til at udføre 2 lever- eller ekstrahepatiske tumorbiopsier, den første inden for 4 uger før start med regorafenib (denne biopsi skal udføres mindst 5-7 dage efter den sidste dosis sorafenib og 21 dage efter den sidste dosis atezolizumab i kombination med bevacizumab) og den anden før påbegyndelse af kombinationsfasen (regorafenib plus nivolumab) af undersøgelsen, hvilket muliggør erhvervelse af en tumorprøve til udførelse af korrelative undersøgelser.
12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
13. Kvinder må ikke amme.
14. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet plus 90 dage i i alt 31 uger efter endt behandling
15. Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention.
16. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) fra indskrivningstidspunktet for varigheden af ​​behandlingen med forsøgslægemidlet plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet plus 30 dage i i alt 23 uger efter endt behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med myokardieinfarkt inden for det seneste år eller aktiv iskæmisk hjertesygdom
2. Personer med en anamnese med klinisk betydningsfuld varicealblødning inden for de sidste tre måneder.
3. Personer med alvorlig perifer arteriel sygdom
4. Personer med hjertearytmi under behandling med andre lægemidler end betablokkere eller digoxin.
5. Personer med klinisk betydningsfuld ascites defineret som ascites, der kræver ikke-farmakologisk intervention inden for 6 måneder før den første planlagte dosis.
6. Personer med en historie med encefalopati inden for de sidste 12 måneder eller behov for medicin for at forebygge eller kontrollere encefalopati.
7. Det er umuligt at opfylde opfølgningsplanen
8. Samtidig infektion med hepatitis B og C.
9. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år
10. Personer med aktiv autoimmun sygdom eller historie med kendt eller mistænkt autoimmun sygdom

11. Positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), der definerer opportunistisk infektion inden for det sidste år, eller et aktuelt CD4-tal < 350 celler/μL. Patienter med HIV-infektion er kvalificerede, hvis:

    1. De har ikke en anden aktiv virusinfektion.
    2. De har modtaget antiretroviral behandling (ART*) i mindst 4 uger før randomisering, som klinisk indiceret.
    3. De fortsætter på ART som klinisk indiceret, mens de er tilmeldt studie.
    4. CD4-tal og viral belastning overvåges efter standardbehandling af en lokal sundhedsudbyder.

    (*) ART-kuren inkluderer lægemidler, der er tilladt i henhold til protokollen. En evaluering fra infektionssygdomsspecialisten skal sendes til den medicinske monitor (MM) før tilmeldingen.

12. Kendt aktivt stof- eller alkoholmisbrug.
13. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 (bortset fra atezolizumab), anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen 4-antistof (anti-CTLA-4-antistof)
14. Tidligere monoterapibehandling med en hvilken som helst tyrosinkinasehæmmer i første linje bortset fra sorafenib.
15. Tidligere organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation
16. Alle undtagen dermatologiske toksiciteter, der tilskrives førstelinjebehandling, skal være forsvundet til grad 1 (NCI CTCAE version 5) eller baseline før administration af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner med toksicitet, der tilskrives førstelinjebehandling, som ikke forventes at forsvinde og resultere i langvarige følgesygdomme, er ikke tilladt. Neuropati skal være forsvundet til grad 2 (NCI CTCAE version 5). Dermatologisk toksicitet skal afhjælpes.
17. Aktive bakterielle eller svampeinfektioner, der kræver systemisk behandling inden for 7 dage.
18. Brug af andre forsøgslægemidler (lægemidler, der ikke er markedsført til nogen indikation) inden for 28 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af forsøgslægemidlet.
19. Kendte eller underliggende medicinske tilstande, som efter efterforskerens mening ville gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig for forsøgspersonerne eller sløre fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller uønskede hændelser.
20. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet.
21. Laboratoriebeviser for underliggende medicinske tilstande, der efter investigators mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller uønskede hændelser
22. Anamnese med svære overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer eller regorafenib.
23. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
24. WOCPB, der er gravide eller ammer.
25. Kvinder med positiv graviditetstest ved indskrivning eller før administration af undersøgelsesmedicin.
26. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.
27. Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk sygdom
28. Manglende evne til at overholde restriktioner og forbudte aktiviteter/behandlinger.
29. Forsøgspersoner i Child-Pugh-klasserne B≥7 point eller C må ikke rekrutteres til dette forsøg.
30. personer med ukontrolleret arteriel hypertension.
31. Samtidig antikoagulering, i terapeutiske doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, lavmolekylært heparin (LMWH), thrombin eller koagulationsfaktor X (FXa) hæmmere eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel).