Регорафениб с последующим приемом ниволумаба у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (GOING) (GOING)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
2. Диагноз ГЦК основан на гистологии или неинвазивных критериях, если у пациентов цирроз печени в соответствии с рекомендациями AASLD.
3. Адекватная функция печени
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 1.
5. Адекватный гематологический профиль
6. Адекватная функция почек
7. Все дерматологические нежелательные явления, кроме связанных с сорафенибом, должны относиться к I степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v.5.0. Ранние дерматологические нежелательные явления, связанные с терапией первой линии, должны быть устранены до начала лечения регорафенибом.

8. Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой

   • У кого на фоне лечения сорафенибом в течение 2 месяцев после включения в исследование развилась рентгенологическая прогрессия опухоли и либо:

     1. которые являются кандидатами на лечение регорафенибом в соответствии с определением в исследовании RESORCE или
     2. которые переносили от 200 до 400 мг сорафениба в течение как минимум 30 дней и у которых не было нежелательных явлений 3-й степени или выше (исключая дерматологические нежелательные явления) (группа А).
   • После прекращения приема атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом из-за прогрессирования опухоли или токсичности, связанной с лечением (группа B). Обратите внимание, что пациенты должны были получить не менее 2 доз атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом.
9. Все субъекты должны иметь хотя бы одно измеримое поражение по критериям RECIST 1.1. Поражения, ранее леченные с помощью чрескожной абляции или ТАХЭ, не должны рассматриваться как целевые поражения, а только наивные целевые поражения.
10. Субъекты могут быть не инфицированы или иметь активную хроническую инфекцию HCV или HBV.
11. Субъекты должны дать согласие на выполнение 2 биопсий печени или внепеченочных опухолей, первую в течение 4 недель до начала приема регорафениба (эту биопсию следует проводить не менее чем через 5–7 дней после последней дозы сорафениба и через 21 день после последней дозы атезолизумаба). в комбинации с бевацизумабом) и второй перед началом комбинированной фазы (регорафениб плюс ниволумаб) исследования, что позволяет получить образец опухоли для проведения коррелятивных исследований.
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
13. Женщины не должны кормить грудью.
14. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 90 дней, в общей сложности 31 неделя после завершения лечения.
15. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции.
16. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента регистрации в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней, в общей сложности 23 недели после завершения лечения.

Критерий исключения:

1. Субъекты с инфарктом миокарда в течение последнего года или активной ишемической болезнью сердца
2. Субъекты с любым клинически значимым кровотечением из варикозно расширенных вен в течение последних трех месяцев.
3. Субъекты с тяжелым заболеванием периферических артерий
4. Субъекты с сердечной аритмией, получающие лечение препаратами, отличными от бета-блокаторов или дигоксина.
5. Субъекты с клинически значимым асцитом, определяемым как асцит, требующий немедикаментозного вмешательства в течение 6 месяцев до первой запланированной дозы.
6. Субъекты с любой историей энцефалопатии в течение последних 12 месяцев или потребностью в лекарствах для предотвращения или контроля энцефалопатии.
7. Невозможность выполнения графика наблюдения
8. Коинфекция гепатитами В и С.
9. Злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 3 лет
10. Субъекты с любым активным аутоиммунным заболеванием или историей известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания

11. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющий оппортунистическую инфекцию в течение последнего года, или текущий уровень CD4 < 350 клеток/мкл. Пациенты с ВИЧ-инфекцией имеют право, если:

    1. У них нет другой активной вирусной инфекции.
    2. Они получали антиретровирусную терапию (АРТ*) в течение как минимум 4 недель до рандомизации, как это было показано клинически.
    3. Они продолжают получать АРТ в соответствии с клиническими показаниями, пока включены в исследование.
    4. Количество CD4 и вирусная нагрузка контролируются местным поставщиком медицинских услуг в соответствии со стандартами лечения.

    (*) Схема АРТ включает препараты, разрешенные протоколом. Оценка специалиста по инфекционным заболеваниям должна быть предоставлена ​​медицинскому монитору (ММ) до зачисления.

12. Известное активное злоупотребление наркотиками или алкоголем.
13. Предшествующая терапия антителами к PD-1, PD-L1 (кроме атезолизумаба), PD-L2, CD137 или антигену 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (антитела к CTLA-4)
14. Предшествующая монотерапия любым ингибитором тирозинкиназы в первой линии, кроме сорафениба.
15. Предыдущий аллотрансплантат органов или аллогенная трансплантация костного мозга
16. Все, кроме дерматологической токсичности, связанные с терапией первой линии, должны были снизиться до степени 1 (NCI CTCAE, версия 5) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата. Субъекты с токсичностью, связанной с терапией первой линии, которые, как ожидается, не исчезнут и не приведут к долгосрочным последствиям, не допускаются. Нейропатия должна была разрешиться до степени 2 (NCI CTCAE, версия 5). Дерматологическая токсичность должна быть устранена.
17. Активные бактериальные или грибковые инфекции, требующие системного лечения в течение 7 дней.
18. Использование других исследуемых препаратов (препаратов, не продаваемых по каким-либо показаниям) в течение 28 дней или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до приема исследуемого препарата.
19. Известные или лежащие в основе медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут сделать введение исследуемого препарата опасным для субъектов или затруднить интерпретацию определения токсичности или нежелательных явлений.
20. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата.
21. Лабораторные доказательства любых основных заболеваний, которые, по мнению исследователя, сделают введение исследуемого препарата опасным или затруднят интерпретацию определения токсичности или нежелательных явлений.
22. Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела или регорафениб в анамнезе.
23. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
24. WOCPB, которые беременны или кормят грудью.
25. Женщины с положительным тестом на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого препарата.
26. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.
27. Субъекты, принудительно задержанные для лечения психического или физического заболевания
28. Неспособность соблюдать ограничения и запрещенные виды деятельности/лечения.
29. Субъекты в классах по Чайлд-Пью B≥7 баллов или C не допускаются к участию в этом испытании.
30. лица с неконтролируемой артериальной гипертензией.
31. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, низкомолекулярный гепарин (НМГ), тромбин или ингибиторы фактора свертывания крови X (FXa) или антиагреганты (например, клопидогрел).