Regorafenib gevolgd door nivolumab bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (GOING) (GOING)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder.
2. Diagnose van HCC op basis van histologie of niet-invasieve criteria als de patiënten cirrotisch zijn volgens de AASLD-richtlijnen.
3. Voldoende leverfunctie
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 tot 1.
5. Adequaat hematologisch profiel
6. Adequate nierfunctie
7. Alle dermatologische bijwerkingen, behalve sorafenib-gerelateerde bijwerkingen, moeten van graad I zijn volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Vroege dermatologische bijwerkingen gerelateerd aan eerstelijnsbehandeling moeten worden verholpen voordat met regorafenib wordt begonnen.

8. Patiënten met hepatocellulair carcinoom

   • Die radiologische tumorprogressie ontwikkelen tijdens behandeling met sorafenib binnen 2 maanden na opname in het onderzoek en ofwel:

     1. die kandidaat zijn voor behandeling met regorafenib volgens de definitie in de RESORCE-studie of
     2. die gedurende ten minste 30 dagen tussen 200 en 400 mg sorafenib verdroegen en die geen bijwerkingen van graad 3 of hoger ondervonden (exclusief dermatologische bijwerkingen) (cohort A).
   • Na stopzetting van atezolizuamab in combinatie met bevacizumab vanwege tumorprogressie of behandelingsgerelateerde toxiciteit (cohort B). Merk op dat patiënten ten minste 2 doses atezolizumab in combinatie met bevacizumab hadden moeten krijgen.
9. Alle proefpersonen moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST 1.1-criteria. Laesies die eerder zijn behandeld door middel van percutane ablatie of TACE mogen niet als doellaesie worden beschouwd, maar alleen als naïeve doellaesies.
10. Proefpersonen kunnen niet-geïnfecteerd zijn of een actieve chronische HCV- of HBV-infectie hebben.
11. Proefpersonen moeten toestemming geven voor het uitvoeren van 2 lever- of extrahepatische tumorbiopten, de eerste binnen 4 weken voordat met regorafenib wordt begonnen (deze biopsie moet ten minste 5-7 dagen na de laatste dosis sorafenib en 21 dagen na de laatste dosis atezolizumab worden uitgevoerd. in combinatie met bevacizumab) en de tweede vóór aanvang van de combinatiefase (regorafenib plus nivolumab) van het onderzoek, waardoor een tumormonster kan worden verkregen voor het uitvoeren van correlatieve onderzoeken.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
13. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
14. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel plus 90 dagen voor een totaal van 31 weken na voltooiing van de behandeling
15. Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten.
16. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen vanaf het moment van inschrijving voor de duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel plus 30 dagen voor een totaal van 23 weken na voltooiing van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met een hartinfarct in het afgelopen jaar of actieve ischemische hartziekte
2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch relevante varicesbloedingen in de afgelopen drie maanden.
3. Proefpersonen met ernstige perifere arteriële ziekte
4. Proefpersonen met hartritmestoornissen die worden behandeld met andere geneesmiddelen dan bètablokkers of digoxine.
5. Proefpersonen met klinisch relevante ascites, gedefinieerd als ascites die niet-farmacologische interventie vereisen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste geplande dosis.
6. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van encefalopathie in de afgelopen 12 maanden of die medicijnen nodig hebben om encefalopathie te voorkomen of onder controle te houden.
7. Onhaalbaarheid om aan het vervolgschema te voldoen
8. Co-infectie met hepatitis B en C.
9. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar
10. Proefpersonen met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte

11. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) die een opportunistische infectie in het afgelopen jaar definieert, of een huidig ​​CD4-aantal < 350 cellen/μL. Patiënten met een hiv-infectie komen in aanmerking als:

    1. Ze hebben geen andere actieve virale infectie.
    2. Ze hebben minstens 4 weken voorafgaand aan randomisatie antiretrovirale therapie (ART*) gekregen, zoals klinisch geïndiceerd.
    3. Ze gaan door met ART zoals klinisch geïndiceerd terwijl ze ingeschreven zijn voor de studie.
    4. CD4-tellingen en virale belasting worden per zorgstandaard gecontroleerd door een lokale zorgverlener.

    (*) Het ART-regime omvat medicijnen die volgens protocol zijn toegestaan. Voorafgaand aan de inschrijving dient een beoordeling door de specialist infectieziekten te worden verstrekt aan de Medische Monitor (MM).

12. Bekend actief drugs- of alcoholmisbruik.
13. Eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- (anders dan atezolizumab), anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-cytotoxische T-lymfocytenantilichaam 4 (anti-CTLA-4-antilichaam)
14. Voorafgaande monotherapiebehandeling met een andere tyrosinekinaseremmer in eerste lijn dan sorafenib.
15. Eerdere orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie
16. Alle behalve dermatologische toxiciteiten die aan eerstelijnsbehandeling worden toegeschreven, moeten zijn verdwenen tot Graad 1 (NCI CTCAE versie 5) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend. Proefpersonen met toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerstelijnsbehandelingstherapie waarvan niet wordt verwacht dat ze verdwijnen en resulteren in langdurige gevolgen, zijn niet toegestaan. De neuropathie moet zijn opgelost tot graad 2 (NCI CTCAE versie 5). Dermatologische toxiciteiten moeten worden opgelost.
17. Actieve bacteriële of schimmelinfecties die systemische behandeling binnen 7 dagen vereisen.
18. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen (geneesmiddelen die voor geen enkele indicatie op de markt zijn gebracht) binnen 28 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Bekende of onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zouden maken voor de proefpersonen of de interpretatie van toxiciteitsbepalingen of bijwerkingen zouden vertroebelen.
20. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Laboratoriumbewijs van onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteitsbepalingen of bijwerkingen vertroebelen
22. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen of regorafenib.
23. Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
24. WOCPB die zwanger zijn of borstvoeding geven.
25. Vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij inschrijving of voorafgaand aan toediening van studiemedicatie.
26. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
27. Onderwerpen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke ziekte
28. Onvermogen om te voldoen aan beperkingen en verboden activiteiten/behandelingen.
29. Proefpersonen in de Child-Pugh-klassen B≥7 punten of C mogen niet worden gerekruteerd voor deze studie.
30. proefpersonen met ongecontroleerde arteriële hypertensie.
31. Gelijktijdige antistolling, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, laagmoleculaire heparine (LMWH), trombine- of stollingsfactor X (FXa)-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel).