Regorafenib seguido de nivolumab en pacientes con carcinoma hepatocelular (GOING) (GOING)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de 18 años de edad o más.
2. Diagnóstico de CHC basado en histología o criterios no invasivos si los pacientes son cirróticos según las guías de la AASLD.
3. Función hepática adecuada
4. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional de 0 a 1.
5. Perfil hematológico adecuado
6. Función renal adecuada
7. Todos los eventos adversos dermatológicos, excepto los relacionados con sorafenib, deben ser de grado I de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v.5.0. Los eventos adversos dermatológicos tempranos relacionados con el tratamiento de primera línea deben resolverse antes de comenzar con regorafenib.

8. Pacientes con Carcinoma Hepatocelular

   • Que desarrollen progresión tumoral radiológica en el tratamiento con sorafenib dentro de los 2 meses posteriores a la inclusión en el estudio y:

     1. que sean candidatos al tratamiento con regorafenib según la definición del ensayo RESORCE o
     2. que toleraron entre 200 y 400 mg de sorafenib durante al menos 30 días y que no experimentaron eventos adversos de grado 3 o más (excluidos los eventos adversos dermatológicos) (Cohorte A).
   • Después de la suspensión de atezolizuamab en combinación con bevacizumab debido a progresión tumoral o toxicidad relacionada con el tratamiento (cohorte B). Tenga en cuenta que los pacientes deberían haber recibido al menos 2 dosis de atezolizumab en combinación con bevacizumab.
9. Todos los sujetos deben tener al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1. Las lesiones previamente tratadas mediante ablación percutánea o TACE no deben considerarse lesión diana, solo lesiones diana ingenuas.
10. Los sujetos pueden no estar infectados o tener una infección crónica activa por VHC o VHB.
11. Los sujetos deben dar su consentimiento para realizar 2 biopsias tumorales hepáticas o extrahepáticas, la primera dentro de las 4 semanas antes de comenzar con regorafenib (esta biopsia debe realizarse al menos 5-7 días después de la última dosis de sorafenib y 21 días después de la última dosis de atezolizumab). en combinación con bevacizumab) y el segundo antes de iniciar la fase de combinación (regorafenib más nivolumab) del estudio, permitiendo la adquisición de una muestra tumoral para la realización de estudios correlativos.
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
13. Las mujeres no deben estar amamantando.
14. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 90 días para un total de 31 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
15. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos.
16. WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 30 días para un total de 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con infarto de miocardio en el último año o cardiopatía isquémica activa
2. Sujetos con antecedentes de hemorragia por várices clínicamente significativa en los últimos tres meses.
3. Sujetos con enfermedad arterial periférica grave
4. Sujetos con arritmia cardiaca en tratamiento con fármacos distintos a betabloqueantes o digoxina.
5. Sujetos con ascitis clínicamente significativa definida como ascitis que requiere una intervención no farmacológica dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis programada.
6. Sujetos con antecedentes de encefalopatía en los últimos 12 meses o requerimiento de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía.
7. Inviabilidad para cumplir con el cronograma de seguimiento
8. Coinfección con hepatitis B y C.
9. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores
10. Sujetos con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada

11. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido que define una infección oportunista en el último año, o un recuento actual de CD4 < 350 células/μL. Los pacientes con infección por VIH son elegibles si:

    1. No tienen otra infección viral activa.
    2. Han recibido terapia antirretroviral (ART*) durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización, según lo indicado clínicamente.
    3. Continúan con el TAR como está clínicamente indicado mientras están inscritos en el estudio.
    4. Los recuentos de CD4 y la carga viral son monitoreados según el estándar de atención por un proveedor de atención médica local.

    (*) El régimen TARV incluye medicamentos que están permitidos según protocolo. Se debe proporcionar una evaluación por parte del especialista en enfermedades infecciosas al Monitor Médico (MM) antes de la inscripción.

12. Abuso activo conocido de drogas o alcohol.
13. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 (que no sea atezolizumab), anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (anticuerpo anti-CTLA-4)
14. Tratamiento previo en monoterapia con cualquier inhibidor de la tirosina quinasa en primera línea que no sea sorafenib.
15. Aloinjerto de órgano previo o trasplante alogénico de médula ósea
16. Todas las toxicidades, excepto las dermatológicas, atribuidas al tratamiento de primera línea deben haberse resuelto a Grado 1 (NCI CTCAE versión 5) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio. No se permiten sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia de primera línea que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas. La neuropatía debe haberse resuelto a Grado 2 (NCI CTCAE versión 5). Las toxicidades dermatológicas deben resolverse.
17. Infecciones bacterianas o fúngicas activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los 7 días.
18. Uso de otros fármacos en investigación (medicamentos no comercializados para ninguna indicación) dentro de los 28 días o al menos 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio.
19. Afecciones médicas conocidas o subyacentes que, en opinión del investigador, harían que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa para los sujetos u oscurecieran la interpretación de la determinación de toxicidad o los eventos adversos.
20. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio.
21. Evidencia de laboratorio de cualquier condición médica subyacente que, en opinión del investigador, hará que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de la determinación de toxicidad o los eventos adversos.
22. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales o al regorafenib.
23. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
24. WOCPB que están embarazadas o amamantando.
25. Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio.
26. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
27. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física
28. Incapacidad para cumplir con las restricciones y actividades/tratamientos prohibidos.
29. Los sujetos en las clases Child-Pugh B≥7 puntos o C no pueden ser reclutados en este ensayo.
30. sujetos con hipertensión arterial no controlada.
31. Anticoagulación concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), trombina o inhibidores del factor X de coagulación (FXa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel).