Et forsøk for å evaluere den mannlige reproduktive sikkerheten til Pretomanid hos voksne mannlige deltakere med frivillige medikamentresistente lungetuberkulose (PaSEM)

Inklusjonskriterier:

1. Forstår studieprosedyrer og gir frivillig skriftlig informert samtykke før starten av eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Mannlig kjønn 18 år eller over
3. Kroppsvekt (i lette klær og uten sko) ≥ 45 kg.
4. En positiv molekylær test for tuberkulose i sputum enten ved screening eller innen en måned før innmelding.

5. Sykdomskarakteristikker:

   • Deltakerne må ha fått diagnosen TB før eller ved screening

   • Deltakernes TB bør være resistent mot rifampicin og/eller isoniazid, og mottakelig for fluorokinoloner ved raske sputumbaserte tester.
   • Deltakere som har hatt tidligere behandling for DR-TB i mer enn 3 måneder ved start av screening bør diskuteres med medisinsk monitor.
6. Røntgen av thorax innen 26 uker før eller ved screeningbesøket, som etter etterforskerens oppfatning er forenlig med lunge-TB
7. Deltakerne vil bli pålagt å bruke en dobbel prevensjonsmetode under hele behandlingsvarigheten og 18 uker etter dose.
8. Kan overholde protokollen og vurderingene der, inkludert alle restriksjoner.

Ekskluderingskriterier:

1. Resistent mot fluorokinoloner ved rask molekylær test
2. Historie om mannlig infertilitet eller vasektomi
3. Kan ikke produsere sædprøve
4. Bevis ved screening av azoospermi
5. Kjent erektil dysfunksjon som ville forhindre ejakulasjon.
6. Historisk eller aktiv sykdomsprosess i den mannlige reproduktive kanalen som ville kompromittere sædproduksjonen. f.eks. tuberkuløs epididymitt.
7. Historie om enhver sykdom som, etter etterforskerens mening, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko for deltakeren ved deres deltakelse i studien.
8. Misbruk av alkohol eller ulovlige rusmidler som etter etterforskerens mening ville kompromittere deltakernes sikkerhet eller evne til å følge opp alle protokollspesifiserte restriksjoner, besøk og evalueringer.
9. Blir, eller i ferd med å bli, behandlet for malaria.
10. Er kritisk syk og, etter etterforskerens vurdering, har en diagnose som sannsynligvis vil resultere i døden under rettssaken eller oppfølgingsperioden.
11. TB meningitt eller andre former for ekstrapulmonal tuberkulose med høy risiko for et dårlig resultat, eller som sannsynligvis vil kreve et lengre behandlingsforløp (som TB i beinet eller leddet), som bedømt av etterforskeren.
12. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor noen av IMP-studiene eller relaterte stoffer, inkludert kjent allergi mot ethvert fluorokinolonantibiotikum, historie med tendinopati assosiert med kinoloner.

13. For HIV-infiserte deltakere noe av følgende:

    1. Antall CD4+
    2. Fikk intravenøs soppdrepende medisin i løpet av de siste 90 dagene
14. Deltakere med nylig diagnostisert tuberkulose og HIV som krever oppstart av passende HIV-behandling før deltakerne har fått minst 2 uker med et antituberkuloseregime.

15. Deltakere med noe av følgende ved screeningbesøket (per målinger og avlesning utført med EKG):

    1. QTcF-intervall på EKG >500 msek. Deltakere med QTcF > 450 må diskuteres med Sponsor Medical Monitor før påmelding.
    2. Hjertefeil
    3. En personlig eller familiehistorie med medfødt QT-forlengelse
    4. En historie med eller kjent, ubehandlet, pågående hypotyreose, bortsett fra godt behandlet hypotyreose.
    5. En historie med eller pågående bradyarytmi
    6. En historie om Torsade de Pointe
16. Ustabil diabetes mellitus som krevde sykehusinnleggelse for hyper- eller hypoglykemi i løpet av det siste året før start av screening.
17. Mottar enhver form for hormon- eller hormonlignende (nutraceuticals) terapi, bortsett fra godt behandlet hypotyreose.
18. Fikk pretomanid og/eller delamanid for å behandle TB
19. Kjent kronisk hepatitt B eller C
20. Bruk av et hvilket som helst medikament innen 30 dager før randomisering som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (inkludert, men ikke begrenset til, amiodaron, amitriptylin, bepridil, klorokin, klorpromazin, cisaprid, klaritromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, haloferianmycin, haloferidolin, haloperidol, haloferianmycin, ibutilid, levometadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, kinakrin, kinidin, sotalol, sparfloxacin, tioridazin).

21. For HIV-smittede deltakere:

    1. Følgende antiretroviral terapi (ART) bør ikke brukes:

1. Stavudin 2. Zidovudin 3. Didanosin 4. Trippel NRTI-regime anses ikke som optimalt for HIV-behandling (dårlig effekt)

b. En standard NRTI-ryggrad kan kombineres med følgende:

1. Rilpivirin
2. Dolutegravir
3. Raltegravir
4. Nevirapin
5. Lopinavir/r

6. Deltakere som bruker efavirenz, atazanavir/r eller darunavir/r på screeningstidspunktet og har en uoppdagelig virusmengde, bør få byttet ART til et av midlene som er oppført ovenfor (1-5). Det vil være å foretrekke å bytte til en annen tillatt ARV innenfor samme klasse ledsaget av samme nukleosid-ryggrad.

   c. Valg av ART-regime bør diskuteres med sponsorens medisinske monitorer hvis det er noen bekymringer.

22. Deltakere med følgende toksisitet ved screening som definert av den forbedrede divisjonen for mikrobiologi og infeksjonssykdommer (DMID) toksisitetstabell for voksne (utkast fra november 2007) der det er aktuelt:

1. Blodplater
2. Kreatinin >1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
3. eGFR ≤ 60 ml/min
4. Hemoglobin
5. Serumkalium mindre enn den nedre normalgrensen for laboratoriet. Dette kan gjentas én gang

6. AST:

   • ≥3,0 x ULN skal ekskluderes
   • resultater mellom 1,5 x ULN og 3 x ULN må diskuteres med og godkjennes av sponsorens medisinske monitor

7. ALT:

   • ≥3,0 x ULN skal ekskluderes
   • større enn ULN må diskuteres med og godkjennes av Sponsor Medical Monitor

8. ALP:

   • ≥3,0 x ULN skal ekskluderes
   • 2,0 -

9. Totalt bilirubin:

   • >1,5 x ULN skal utelukkes
   • Større enn ULN må diskuteres med og godkjennes av Sponsor Medical Monitor

10. Direkte bilirubin:

    • større enn 1x ULN skal ekskluderes

11. Positiv hepatitt B overflate Ag, eller hepatitt C antistoff