Um estudo para avaliar a segurança reprodutiva masculina da pretomanida em participantes adultos do sexo masculino com tuberculose pulmonar resistente a drogas Voluntários (PaSEM)

Critério de inclusão:

1. Compreende os procedimentos do estudo e voluntariamente fornece consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Sexo masculino 18 anos ou mais
3. Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) ≥ 45kg.
4. Um teste molecular positivo para tuberculose no escarro na triagem ou dentro de um mês antes da inscrição.

5. Características da doença:

   • Os participantes devem ter sido diagnosticados com TB antes ou durante a triagem

   • A tuberculose dos participantes deve ser resistente à rifampicina e/ou isoniazida e suscetível às fluoroquinolonas por meio de testes rápidos de escarro.
   • Os participantes que tiveram tratamento anterior para TB-DR por mais de 3 meses no início da triagem devem ser discutidos com o monitor médico.
6. Uma radiografia de tórax, dentro de 26 semanas antes ou na visita de triagem, que na opinião do investigador é compatível com TB pulmonar
7. Os participantes serão obrigados a usar um método contraceptivo duplo durante toda a duração do tratamento e 18 semanas após a dose.
8. Pode cumprir o protocolo e as avaliações nele contidas, incluindo todas as restrições.

Critério de exclusão:

1. Resistente a fluoroquinolonas por teste molecular rápido
2. História de infertilidade masculina ou vasectomia
3. Incapaz de produzir amostra de sêmen
4. Evidências na triagem de azoospermia
5. Disfunção erétil conhecida que impediria a ejaculação.
6. Processo patológico histórico ou ativo do trato reprodutivo masculino que comprometeria a produção de esperma. por exemplo. epididimite tuberculosa.
7. Histórico de qualquer doença que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao participante por sua participação no estudo.
8. Abuso de álcool ou drogas ilegais que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança dos participantes ou a capacidade de cumprir todas as restrições, visitas e avaliações especificadas no protocolo.
9. Estar, ou prestes a ser, tratado de malária.
10. Está gravemente doente e, na opinião do Investigador, tem um diagnóstico que pode resultar em morte durante o estudo ou no período de acompanhamento.
11. Meningite tuberculosa ou outras formas de tuberculose extrapulmonar com alto risco de desfecho desfavorável ou com probabilidade de exigir um tratamento mais longo (como tuberculose óssea ou articular), conforme julgado pelo investigador.
12. História de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos IMP do estudo ou substâncias relacionadas, incluindo alergia conhecida a qualquer antibiótico fluoroquinolona, ​​história de tendinopatia associada a quinolonas.

13. Para participantes infectados pelo HIV, qualquer um dos seguintes:

    1. contagem de CD4+
    2. Recebeu medicação antifúngica intravenosa nos últimos 90 dias
14. Participantes com tuberculose e HIV recém-diagnosticados que requerem o início da terapia apropriada para o HIV antes que os participantes tenham recebido pelo menos 2 semanas de um regime antituberculose.

15. Participantes com qualquer um dos seguintes na visita de triagem (por medições e leituras feitas por ECG):

    1. Intervalo QTcF no ECG >500 mseg. Os participantes com QTcF > 450 devem ser discutidos com o Monitor Médico do Patrocinador antes da inscrição.
    2. Insuficiência cardíaca
    3. Uma história pessoal ou familiar de prolongamento QT congênito
    4. Uma história ou hipotireoidismo conhecido, não tratado e contínuo, exceto para hipotireoidismo bem tratado.
    5. Uma história ou bradiarritmia contínua
    6. Uma história de Torsade de Pointe
16. Diabetes Mellitus instável que exigiu hospitalização por hiper ou hipoglicemia no ano anterior ao início da triagem.
17. Receber qualquer forma de terapia hormonal ou semelhante a hormônio (nutracêuticos), exceto para hipotireoidismo bem tratado.
18. Recebeu pretomanid e/ou delamanid para tratar TB
19. Hepatite crônica conhecida B ou C
20. Uso de qualquer medicamento dentro de 30 dias antes da randomização conhecido por prolongar o intervalo QTc (incluindo, mas não limitado a, amiodarona, amitriptilina, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinacrina, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).

21. Para participantes infectados pelo HIV:

    1. A seguinte terapia antirretroviral (ART) não deve ser usada:

1. Estavudina 2. Zidovudina 3. Didanosina 4. Regime triplo de NRTI não é considerado ideal para o tratamento do HIV (eficácia fraca)

b. Um backbone de NRTI padrão pode ser combinado com o seguinte:

1. Rilpivirina
2. Dolutegravir
3. Raltegravir
4. nevirapina
5. Lopinavir/r

6. Os participantes que estão tomando efavirenz, atazanavir/r ou darunavir/r no momento da triagem e têm uma carga viral indetectável, devem ter seu TARV mudado para um dos agentes listados acima (1-5). Seria preferível mudar para outro ARV permitido dentro da mesma classe acompanhado pelo mesmo esqueleto de nucleosídeos.

   c. A escolha do regime de ART deve ser discutida com os Monitores Médicos do Patrocinador se houver alguma preocupação.

22. Participantes com as seguintes toxicidades na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (Esboço de novembro de 2007), quando aplicável:

1. plaquetas
2. Creatinina >1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
3. eGFR ≤ 60 mL/min
4. Hemoglobina
5. Potássio sérico menor que o limite inferior do normal para o laboratório. Isso pode ser repetido uma vez

6. AST:

   • ≥3,0 x LSN a ser excluído
   • resultados entre 1,5 x LSN e 3 x LSN devem ser discutidos e aprovados pelo Monitor Médico do Patrocinador

7. ALT:

   • ≥3,0 x LSN a ser excluído
   • superior a ULN deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador

8. ALPES:

   • ≥3,0 x LSN a ser excluído
   • 2.0 -

9. Bilirrubina total:

   • >1,5 x LSN a ser excluído
   • Maior que o ULN deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador

10. Bilirrubina direta:

    • maior que 1x LSN a ser excluído

11. Ag de superfície positivo para hepatite B ou anticorpo para hepatite C