Et forsøg for at evaluere den mandlige reproduktive sikkerhed af Pretomanid hos voksne mandlige deltagere med lægemiddelresistente lungetuberkulosefrivillige (PaSEM)

Inklusionskriterier:

1. Forstår undersøgelsesprocedurer og giver frivilligt skriftligt informeret samtykke inden påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Mand køn 18 år eller derover
3. Kropsvægt (i let tøj og ingen sko) ≥ 45 kg.
4. En positiv molekylær test for tuberkulose i sputum enten ved screening eller inden for en måned før tilmelding.

5. Sygdomskarakteristika:

   • Deltagerne skal have været diagnosticeret med TB før eller ved screening

   • Deltagernes TB skal være resistent over for rifampicin og/eller isoniazid og modtagelig for fluorquinoloner ved hurtige opspyt-baserede tests.
   • Deltagere, der har haft tidligere behandling for DR-TB i mere end 3 måneder ved start af screening, bør drøftes med lægemonitoren.
6. Et røntgenbillede af thorax inden for 26 uger før eller ved screeningsbesøget, som efter investigators vurdering er foreneligt med lunge-TB
7. Deltagerne skal bruge en dobbelt præventionsmetode under hele behandlingsvarigheden og 18 uger efter dosis.
8. Kan overholde protokollen og vurderingerne heri, herunder alle restriktioner.

Ekskluderingskriterier:

1. Resistent over for fluorquinoloner ved hurtig molekylær test
2. Historie om mandlig infertilitet eller vasektomi
3. Kan ikke producere sædprøve
4. Evidens ved screening af azoospermi
5. Kendt erektil dysfunktion, der ville forhindre ejakulation.
6. Historisk eller aktiv sygdomsproces i den mandlige forplantningskanal, der ville kompromittere sædproduktionen. for eksempel. tuberkuløs epididymitis.
7. Anamnese med enhver sygdom, der efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for deltageren ved deres deltagelse i undersøgelsen.
8. Misbrug af alkohol eller ulovlige stoffer, som efter efterforskerens mening ville kompromittere deltagernes sikkerhed eller evne til at følge alle protokolspecificerede begrænsninger, besøg og evalueringer.
9. At blive eller ved at blive behandlet for malaria.
10. Er kritisk syg og har efter efterforskerens vurdering en diagnose, der sandsynligvis vil resultere i døden under forsøget eller opfølgningsperioden.
11. TB meningitis eller andre former for ekstrapulmonal tuberkulose med høj risiko for et dårligt resultat, eller som sandsynligvis vil kræve et længere behandlingsforløb (såsom TB i knogler eller led), som vurderet af investigator.
12. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​forsøgets IMP eller beslægtede stoffer, herunder kendt allergi over for ethvert fluoroquinolon-antibiotikum, anamnese med tendinopati forbundet med quinoloner.

13. For hiv-smittede deltagere et af følgende:

    1. CD4+ antal
    2. Modtaget intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage
14. Deltagere med nydiagnosticeret tuberkulose og HIV, der kræver påbegyndelse af passende HIV-behandling, før deltagerne har modtaget mindst 2 ugers antituberkulosebehandling.

15. Deltagere med et eller flere af følgende ved screeningsbesøget (pr. målinger og aflæsning udført ved EKG):

    1. QTcF-interval på EKG >500 msek. Deltagere med QTcF > 450 skal diskuteres med Sponsor Medical Monitor før tilmelding.
    2. Hjertefejl
    3. En personlig eller familiehistorie med medfødt QT-forlængelse
    4. En historie med eller kendt, ubehandlet, igangværende hypothyroidisme, bortset fra velbehandlet hypothyroidisme.
    5. En historie med eller igangværende bradyarytmi
    6. En historie om Torsade de Pointe
16. Ustabil diabetes mellitus, som krævede hospitalsindlæggelse for hyper- eller hypoglykæmi inden for det seneste år forud for start af screening.
17. Modtagelse af enhver form for hormon- eller hormonlignende (nutraceuticals) terapi, undtagen velbehandlet hypothyroidisme.
18. Modtaget pretomanid og/eller delamanid til behandling af TB
19. Kendt kronisk hepatitis B eller C
20. Anvendelse af et hvilket som helst lægemiddel inden for 30 dage før randomisering, der vides at forlænge QTc-intervallet (herunder, men ikke begrænset til, amiodaron, amitriptylin, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, haloferidol, haloferidol, haloperidol, haloperidol, ibutilid, levomethadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, procainamid, quinacrin, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).

21. For HIV-smittede deltagere:

    1. Følgende antiretroviral behandling (ART) bør ikke anvendes:

1. Stavudin 2. Zidovudin 3. Didanosin 4. Triple NRTI-regimen anses ikke for at være optimal til HIV-behandling (dårlig effekt)

b. En standard NRTI-rygrad kan kombineres med følgende:

1. Rilpivirin
2. Dolutegravir
3. Raltegravir
4. Nevirapin
5. Lopinavir/r

6. Deltagere, der er på efavirenz, atazanavir/r eller darunavir/r på screeningstidspunktet og har en upåviselig viral belastning, skal have deres ART skiftet til et af midlerne nævnt ovenfor (1-5). Det ville være at foretrække at skifte til en anden tilladt ARV inden for samme klasse ledsaget af den samme nukleosid-rygrad.

   c. Valg af ART-kur bør diskuteres med sponsorens medicinske monitorer, hvis der er nogen bekymringer.

22. Deltagere med følgende toksiciteter ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (udkast til november 2007), hvor det er relevant:

1. Blodplader
2. Kreatinin >1,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
3. eGFR ≤ 60 ml/min
4. Hæmoglobin
5. Serumkalium mindre end den nedre normalgrænse for laboratoriet. Dette kan gentages én gang

6. AST:

   • ≥3,0 x ULN skal udelukkes
   • resultater mellem 1,5 x ULN og 3 x ULN skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor

7. ALT:

   • ≥3,0 x ULN skal udelukkes
   • større end ULN skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor

8. ALP:

   • ≥3,0 x ULN skal udelukkes
   • 2,0 -

9. Total bilirubin:

   • >1,5 x ULN skal udelukkes
   • Større end ULN skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor

10. Direkte bilirubin:

    • større end 1x ULN skal udelukkes

11. Positiv hepatitis B overflade Ag eller hepatitis C antistof