Próba oceny bezpieczeństwa reprodukcyjnego samców pretomanidu u dorosłych mężczyzn z ochotnikami z lekoopornej gruźlicy płuc (PaSEM)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozumie procedury badania i dobrowolnie wyraża pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Płeć męska 18 lat lub więcej
3. Masa ciała (w lekkim ubraniu i bez butów) ≥ 45 kg.
4. Pozytywny wynik testu molekularnego na obecność gruźlicy w plwocinie podczas badania przesiewowego lub w ciągu jednego miesiąca przed włączeniem.

5. Charakterystyka choroby:

   • Uczestnicy muszą mieć zdiagnozowaną gruźlicę przed lub w trakcie badania przesiewowego

   • Gruźlica uczestników powinna być oporna na ryfampicynę i/lub izoniazyd oraz wrażliwa na fluorochinolony w szybkich testach z plwociny.
   • Uczestnicy, którzy przed rozpoczęciem badania przesiewowego byli leczeni z powodu gruźlicy DR przez ponad 3 miesiące, powinni zostać omówieni z monitorem medycznym.
6. RTG klatki piersiowej wykonane w ciągu 26 tygodni przed lub w trakcie wizyty przesiewowej, które w ocenie Badacza jest zgodne z gruźlicą płuc
7. Uczestniczki będą musiały stosować podwójną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i 18 tygodni po podaniu dawki.
8. Potrafi przestrzegać protokołu i zawartych w nim ocen, w tym wszystkich ograniczeń.

Kryteria wyłączenia:

1. Odporny na fluorochinolony w szybkim teście molekularnym
2. Historia męskiej niepłodności lub wazektomii
3. Nie można pobrać próbki nasienia
4. Dowody podczas badań przesiewowych w kierunku azoospermii
5. Znane zaburzenia erekcji, które uniemożliwiają wytrysk.
6. Historyczny lub aktywny proces chorobowy męskiego układu rozrodczego, który może upośledzać produkcję nasienia. np. gruźlicze zapalenie najądrza.
7. Historia jakiejkolwiek choroby, która w opinii Badacza mogłaby zakłócić wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko dla uczestnika poprzez udział w badaniu.
8. Nadużywanie alkoholu lub nielegalnych narkotyków, które w opinii Badacza zagrażałoby bezpieczeństwu uczestników lub możliwości przestrzegania wszystkich ograniczeń, wizyt i ocen określonych w protokole.
9. Być lub być leczonym na malarię.
10. Jest w stanie krytycznym i, w ocenie badacza, ma diagnozę, która prawdopodobnie zakończy się śmiercią w okresie badania lub w okresie obserwacji.
11. Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub inne formy gruźlicy pozapłucnej obarczone wysokim ryzykiem złego wyniku lub wymagające dłuższego leczenia (takie jak gruźlica kości lub stawów), według oceny badacza.
12. Historia alergii lub nadwrażliwości na którykolwiek z badanych IMP lub substancji pokrewnych, w tym znana alergia na jakikolwiek antybiotyk fluorochinolonowy, historia tendinopatii związanej z chinolonami.

13. W przypadku uczestników zakażonych wirusem HIV którekolwiek z poniższych:

    1. liczba CD4+
    2. Otrzymał dożylny lek przeciwgrzybiczy w ciągu ostatnich 90 dni
14. Uczestnicy z nowo zdiagnozowaną gruźlicą i HIV, którzy wymagają rozpoczęcia odpowiedniej terapii HIV, zanim uczestnicy otrzymają co najmniej 2-tygodniowe leczenie przeciwgruźlicze.

15. Uczestnicy z którymkolwiek z poniższych podczas wizyty przesiewowej (zgodnie z pomiarami i odczytem wykonanym za pomocą EKG):

    1. Odstęp QTcF w EKG >500 ms. Uczestnicy z QTcF > 450 muszą zostać omówieni z Monitorem Medycznym Sponsora przed rejestracją.
    2. Niewydolność serca
    3. Osobista lub rodzinna historia wrodzonego wydłużenia odstępu QT
    4. Historia lub znana, nieleczona, trwająca niedoczynność tarczycy, z wyjątkiem dobrze leczonej niedoczynności tarczycy.
    5. Historia lub trwająca bradyarytmia
    6. Historia Torsade de Pointe
16. Niestabilna cukrzyca, która wymagała hospitalizacji z powodu hiper- lub hipoglikemii w ciągu ostatniego roku przed rozpoczęciem badań przesiewowych.
17. Otrzymywanie jakiejkolwiek formy terapii hormonalnej lub hormonopodobnej (nutraceutyków), z wyjątkiem dobrze leczonej niedoczynności tarczycy.
18. Otrzymał pretomanid i/lub delamanid w leczeniu gruźlicy
19. Znane przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
20. Stosowanie jakiegokolwiek leku w ciągu 30 dni przed randomizacją, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc (w tym między innymi amiodaron, amitryptylina, beprydyl, chlorochina, chloropromazyna, cyzapryd, klarytromycyna, dizopiramid dofetylid, domperydon, droperydol, erytromycyna, halofantryna, haloperydol, ibutylid, lewometadyl, mezorydazyna, metadon, pentamidyna, pimozyd, prokainamid, chinakryna, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, tiorydazyna).

21. Dla uczestników zakażonych wirusem HIV:

    1. Nie należy stosować następującej terapii przeciwretrowirusowej (ART):

1. Stawudyna 2. Zydowudyna 3. Dydanozyna 4. Schemat potrójnego NRTI nie jest uważany za optymalny w leczeniu HIV (słaba skuteczność)

b. Standardowy szkielet NRTI można łączyć z następującymi:

1. Rylpiwiryna
2. Dolutegrawir
3. Raltegrawir
4. newirapina
5. Lopinawir/r

6. Uczestnicy, którzy w czasie badania przesiewowego przyjmują efawirenz, atazanawir/r lub darunawir/r i mają niewykrywalne miano wirusa, powinni zmienić ART na jeden ze środków wymienionych powyżej (1-5). Preferowana byłaby zmiana na inny dopuszczalny lek antyretrowirusowy należący do tej samej klasy, z tym samym szkieletem nukleozydowym.

   c. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości wybór schematu ART należy omówić z monitorami medycznymi sponsora.

22. Uczestnicy z następującą toksycznością podczas badania przesiewowego, zgodnie z definicją rozszerzonej tabeli toksyczności dla dorosłych Wydziału Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych (DMID) (wersja robocza z listopada 2007 r.), jeśli dotyczy:

1. Płytki krwi
2. Kreatynina >1,5 razy górna granica normy (GGN)
3. eGFR ≤ 60 ml/min
4. Hemoglobina
5. Stężenie potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej. Można to powtórzyć raz

6. AST:

   • ≥3,0 x GGN należy wykluczyć
   • wyniki pomiędzy 1,5 x ULN a 3 x ULN muszą zostać omówione i zatwierdzone przez Sponsora Monitora Medycznego

7. ALT:

   • ≥3,0 x GGN należy wykluczyć
   • większa niż ULN musi zostać omówiona i zatwierdzona przez Monitora Medycznego Sponsora

8. TURNIA:

   • ≥3,0 x GGN należy wykluczyć
   • 2,0 -

9. Bilirubina całkowita:

   • >1,5 x GGN należy wykluczyć
   • Większe niż GGN muszą być omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego Sponsora

10. Bilirubina bezpośrednia:

    • większa niż 1x ULN do wykluczenia

11. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C