Un ensayo para evaluar la seguridad reproductiva masculina de la pretomanida en participantes varones adultos con tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos voluntarios (PaSEM)

Criterios de inclusión:

1. Entiende los procedimientos del estudio y proporciona voluntariamente su consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Género masculino 18 años o más
3. Peso corporal (con ropa ligera y sin calzado) ≥ 45 kg.
4. Una prueba molecular positiva para tuberculosis en el esputo, ya sea en la selección o en el mes anterior a la inscripción.

5. Características de la enfermedad:

   • Los participantes deben haber sido diagnosticados con TB antes o durante la selección.

   • La TB de los participantes debe ser resistente a la rifampicina y/o la isoniazida, y susceptible a las fluoroquinolonas mediante pruebas rápidas basadas en esputo.
   • Los participantes que hayan recibido tratamiento previo para DR-TB durante más de 3 meses al comienzo de la selección deben ser discutidos con el monitor médico.
6. Una radiografía de tórax, dentro de las 26 semanas anteriores o en la visita de selección, que en opinión del investigador es compatible con tuberculosis pulmonar.
7. Los participantes deberán utilizar un método anticonceptivo doble durante todo el tratamiento y 18 semanas después de la dosis.
8. Puede cumplir con el protocolo y las evaluaciones del mismo, incluidas todas las restricciones.

Criterio de exclusión:

1. Resistente a las fluoroquinolonas por prueba molecular rápida
2. Antecedentes de infertilidad masculina o vasectomía
3. No se puede producir muestra de semen
4. Evidencia en el tamizaje de azoospermia
5. Disfunción eréctil conocida que impediría la eyaculación.
6. Proceso patológico histórico o activo del aparato reproductor masculino que comprometería la producción de espermatozoides. p.ej. epididimitis tuberculosa.
7. Antecedentes de cualquier enfermedad que, a juicio del Investigador, pueda confundir los resultados del estudio o suponga un riesgo adicional para el participante por su participación en el estudio.
8. Abuso de alcohol o drogas ilegales que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad o la capacidad de los participantes para cumplir con todas las restricciones, visitas y evaluaciones especificadas en el protocolo.
9. Recibir o estar a punto de recibir tratamiento por paludismo.
10. Está gravemente enfermo y, a juicio del Investigador, tiene un diagnóstico que probablemente resulte en la muerte durante el juicio o el período de seguimiento.
11. Meningitis tuberculosa u otras formas de tuberculosis extrapulmonar con alto riesgo de resultados desfavorables, o que probablemente requieran un ciclo de tratamiento más prolongado (como la tuberculosis de los huesos o las articulaciones), según lo juzgue el investigador.
12. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los IMP del ensayo o sustancias relacionadas, incluida la alergia conocida a cualquier antibiótico de fluoroquinolona, ​​antecedentes de tendinopatía asociada con las quinolonas.

13. Para los participantes infectados por el VIH cualquiera de los siguientes:

    1. recuento de CD4+
    2. Recibió medicación antimicótica intravenosa en los últimos 90 días
14. Participantes con diagnóstico reciente de tuberculosis y VIH que requieren el inicio de una terapia contra el VIH adecuada antes de que los participantes hayan recibido al menos 2 semanas de un régimen antituberculoso.

15. Participantes con cualquiera de los siguientes en la visita de selección (por mediciones y lecturas realizadas por ECG):

    1. Intervalo QTcF en ECG >500 mseg. Los participantes con QTcF > 450 deben ser discutidos con el Monitor Médico del Patrocinador antes de la inscripción.
    2. Insuficiencia cardiaca
    3. Antecedentes personales o familiares de prolongación congénita del intervalo QT
    4. Antecedentes de hipotiroidismo conocido, no tratado o en curso, a excepción del hipotiroidismo bien tratado.
    5. Antecedentes de bradiarritmia o en curso
    6. Una historia de Torsade de Pointe
16. Diabetes mellitus inestable que requirió hospitalización por hiperglucemia o hipoglucemia en el último año antes del inicio de la selección.
17. Recibir cualquier forma de terapia hormonal o similar a una hormona (nutracéuticos), a excepción del hipotiroidismo bien tratado.
18. Recibió pretomanid y/o delamanid para tratar la TB
19. Hepatitis crónica B o C conocida
20. Uso de cualquier fármaco dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización que se sabe que prolonga el intervalo QTc (incluidos, entre otros, amiodarona, amitriptilina, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinacrina, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).

21. Para participantes infectados por el VIH:

    1. No se debe utilizar la siguiente terapia antirretroviral (TAR):

1. Estavudina 2. Zidovudina 3. Didanosina 4. El régimen triple de NRTI no se considera óptimo para el tratamiento del VIH (pobre eficacia)

b. Una red troncal de NRTI estándar se puede combinar con lo siguiente:

1. rilpivirina
2. dolutegravir
3. raltegravir
4. nevirapina
5. Lopinavir/r

6. Los participantes que toman efavirenz, atazanavir/r o darunavir/r en el momento de la selección y tienen una carga viral indetectable, deben cambiar su TAR a uno de los agentes mencionados anteriormente (1-5). Sería preferible cambiar a otro ARV permitido dentro de la misma clase acompañado por el mismo nucleósido principal.

   C. La elección del régimen de TAR debe discutirse con los monitores médicos del patrocinador si hay alguna inquietud.

22. Participantes con las siguientes toxicidades en la selección según lo define la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID) (borrador de noviembre de 2007), cuando corresponda:

1. plaquetas
2. Creatinina >1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
3. TFGe ≤ 60 ml/min
4. Hemoglobina
5. Potasio sérico por debajo del límite inferior normal para el laboratorio. Esto puede repetirse una vez

6. AST:

   • ≥3,0 x LSN a excluir
   • los resultados entre 1.5 x ULN y 3 x ULN deben ser discutidos y aprobados por el Monitor Médico Patrocinador

7. alternativa:

   • ≥3,0 x LSN a excluir
   • superior al ULN debe ser discutido y aprobado por el Monitor Médico del Patrocinador

8. MONTAÑA:

   • ≥3,0 x LSN a excluir
   • 2.0 -

9. Bilirrubina total:

   • >1,5 x LSN a excluir
   • Mayor que ULN debe ser discutido y aprobado por el Monitor Médico del Patrocinador

10. Bilirrubina directa:

    • superior a 1x ULN para ser excluido

11. Ag de superficie de hepatitis B positivo o anticuerpo de hepatitis C