Eine Studie zur Bewertung der männlichen reproduktiven Sicherheit von Pretomanid bei erwachsenen männlichen Teilnehmern mit arzneimittelresistenten Lungentuberkulose-Freiwilligen (PaSEM)

Einschlusskriterien:

1. Versteht Studienverfahren und gibt vor Beginn studienspezifischer Verfahren freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
2. Männliches Geschlecht ab 18 Jahren
3. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) ≥ 45kg.
4. Ein positiver molekularer Test auf Tuberkulose im Sputum entweder beim Screening oder innerhalb eines Monats vor der Einschreibung.

5. Krankheitsmerkmale:

   • Bei den Teilnehmern muss vor oder beim Screening TB diagnostiziert worden sein

   • Die Tuberkulose der Teilnehmer sollte resistent gegen Rifampicin und/oder Isoniazid und empfindlich gegenüber Fluorchinolonen durch Sputum-Schnelltests sein.
   • Teilnehmer, die zu Beginn des Screenings länger als 3 Monate gegen DR-TB behandelt wurden, sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
6. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs innerhalb von 26 Wochen vor oder beim Screening-Besuch, die nach Ansicht des Ermittlers mit Lungentuberkulose vereinbar ist
7. Die Teilnehmer müssen während der gesamten Behandlungsdauer und 18 Wochen nach der Einnahme eine doppelte Verhütungsmethode anwenden.
8. Kann das Protokoll und die darin enthaltenen Bewertungen einschließlich aller Einschränkungen einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Resistent gegen Fluorchinolone durch molekularen Schnelltest
2. Geschichte der männlichen Unfruchtbarkeit oder Vasektomie
3. Samenprobe kann nicht produziert werden
4. Nachweis beim Screening auf Azoospermie
5. Bekannte erektile Dysfunktion, die eine Ejakulation verhindern würde.
6. Historischer oder aktiver Krankheitsprozess des männlichen Fortpflanzungstraktes, der die Spermienproduktion beeinträchtigen würde. z.B. tuberkulöse Nebenhodenentzündung.
7. Vorgeschichte einer Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder ein zusätzliches Risiko für den Teilnehmer durch seine Teilnahme an der Studie darstellt.
8. Missbrauch von Alkohol oder illegalen Drogen, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit oder Fähigkeit der Teilnehmer beeinträchtigen würden, alle im Protokoll festgelegten Einschränkungen, Besuche und Bewertungen einzuhalten.
9. Wegen Malaria behandelt werden oder in Kürze behandelt werden.
10. Ist schwer krank und hat nach Einschätzung des Ermittlers eine Diagnose, die während der Studie oder der Nachbeobachtungszeit wahrscheinlich zum Tod führen wird.
11. TB-Meningitis oder andere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose mit einem hohen Risiko für ein schlechtes Ergebnis oder die voraussichtlich einen längeren Therapieverlauf erfordern (z. B. TB des Knochens oder Gelenks), wie vom Prüfarzt beurteilt.
12. Vorgeschichte von Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studien-IMP oder verwandte Substanzen, einschließlich bekannter Allergie gegen Fluorchinolon-Antibiotika, Vorgeschichte von Tendinopathie im Zusammenhang mit Chinolonen.

13. Für HIV-infizierte Teilnehmer eine der folgenden:

    1. CD4+-Anzahl
    2. Innerhalb der letzten 90 Tage intravenöse Antimykotika erhalten
14. Teilnehmer mit neu diagnostizierter Tuberkulose und HIV, bei denen eine geeignete HIV-Therapie eingeleitet werden muss, bevor die Teilnehmer mindestens 2 Wochen lang ein Antituberkulose-Regime erhalten haben.

15. Teilnehmer mit einem der folgenden Merkmale beim Screening-Besuch (gemäß Messungen und Ablesung durch EKG):

    1. QTcF-Intervall im EKG >500 ms. Teilnehmer mit QTcF > 450 müssen vor der Anmeldung mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden.
    2. Herzfehler
    3. Eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte mit angeborener QT-Verlängerung
    4. Anamnestische oder bekannte, unbehandelte, andauernde Hypothyreose, mit Ausnahme einer gut behandelten Hypothyreose.
    5. Eine Vorgeschichte oder anhaltende Bradyarrhythmie
    6. Eine Geschichte von Torsade de Pointe
16. Instabiler Diabetes mellitus, der innerhalb des letzten Jahres vor Beginn des Screenings einen Krankenhausaufenthalt wegen Hyper- oder Hypoglykämie erforderte.
17. Erhalt jeglicher Form von Hormon- oder hormonähnlicher (Nutraceuticals) Therapie, außer bei gut behandelter Hypothyreose.
18. Pretomanid und/oder Delamanid zur Behandlung von TB erhalten
19. Bekannte chronische Hepatitis B oder C
20. Anwendung eines Arzneimittels innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Amitriptylin, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinacrin, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin).

21. Für HIV-infizierte Teilnehmer:

    1. Die folgende antiretrovirale Therapie (ART) sollte nicht angewendet werden:

1. Stavudin 2. Zidovudin 3. Didanosin 4. Dreifach-NRTI-Schema wird nicht als optimal für die HIV-Behandlung angesehen (geringe Wirksamkeit)

b. Ein Standard-NRTI-Backbone kann mit Folgendem kombiniert werden:

1. Rilpivirin
2. Dolutegravir
3. Raltegravir
4. Nevirapin
5. Lopinavir/r

6. Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings Efavirenz, Atazanavir/r oder Darunavir/r einnehmen und eine nicht nachweisbare Viruslast haben, sollten ihre ART auf einen der oben aufgeführten Wirkstoffe umstellen (1-5). Es wäre vorzuziehen, auf ein anderes zulässiges ARV innerhalb derselben Klasse, begleitet von demselben Nukleosidrückgrat, umzusteigen.

   c. Die Wahl des ART-Schemas sollte mit den medizinischen Monitoren des Sponsors besprochen werden, wenn Bedenken bestehen.

22. Teilnehmer mit den folgenden Toxizitäten beim Screening, wie in der erweiterten Toxizitätstabelle der Abteilung für Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (DMID) für Erwachsene (Entwurf November 2007) definiert, sofern zutreffend:

1. Blutplättchen
2. Kreatinin > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
3. eGFR ≤ 60 ml/min
4. Hämoglobin
5. Serumkalium niedriger als die untere Normgrenze für das Labor. Dies kann einmal wiederholt werden

6. AST:

   • ≥3,0 x ULN ausgeschlossen werden
   • Ergebnisse zwischen 1,5 x ULN und 3 x ULN müssen mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen und von diesem genehmigt werden

7. ALT:

   • ≥3,0 x ULN ausgeschlossen werden
   • größer als ULN muss mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden

8. ALPE:

   • ≥3,0 x ULN ausgeschlossen werden
   • 2,0 -

9. Gesamt-Bilirubin:

   • >1,5 x ULN ausgeschlossen werden
   • Höher als ULN muss mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden

10. Direktes Bilirubin:

    • größer als 1x ULN ausgeschlossen werden

11. Positives Hepatitis-B-Oberflächen-Ag oder Hepatitis-C-Antikörper