Een proef om de mannelijke reproductieve veiligheid van pretomanid te evalueren bij volwassen mannelijke deelnemers met medicijnresistente longtuberculose-vrijwilligers (PaSEM)

Inclusiecriteria:

1. Begrijpt studieprocedures en geeft vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van studiespecifieke procedures.
2. Mannelijk geslacht 18 jaar of ouder
3. Lichaamsgewicht (in lichte kleding en geen schoenen) ≥ 45 kg.
4. Een positieve moleculaire test op tuberculose in sputum bij screening of binnen een maand voor inschrijving.

5. Ziektekenmerken:

   • Bij deelnemers moet voor of tijdens de screening de diagnose tbc zijn gesteld

   • De tbc van de deelnemers moet resistent zijn tegen rifampicine en/of isoniazide, en vatbaar voor fluorochinolonen door middel van snelle sputum-gebaseerde tests.
   • Deelnemers die bij aanvang van de screening langer dan 3 maanden eerder zijn behandeld voor DR-tbc, dienen met de medisch monitor te worden besproken.
6. Een thoraxfoto, binnen 26 weken voorafgaand aan of tijdens het screeningsbezoek, die naar het oordeel van de onderzoeker compatibel is met longtuberculose
7. Deelnemers moeten een dubbele anticonceptiemethode gebruiken gedurende de gehele behandelingsduur en 18 weken na de dosis.
8. Kan voldoen aan het protocol en de beoordelingen daarin, inclusief alle restricties.

Uitsluitingscriteria:

1. Bestand tegen fluorochinolonen door snelle moleculaire test
2. Geschiedenis van mannelijke onvruchtbaarheid of vasectomie
3. Kan geen spermamonster produceren
4. Bewijs bij screening van azoöspermie
5. Bekende erectiestoornis die ejaculatie zou voorkomen.
6. Historisch of actief ziekteproces van het mannelijke voortplantingsstelsel dat de spermaproductie in gevaar zou brengen. bijv. tuberculeuze epididymitis.
7. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de deelnemer kan vormen door deelname aan het onderzoek.
8. Misbruik van alcohol of illegale drugs dat naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemers of het vermogen om alle in het protocol gespecificeerde beperkingen, bezoeken en evaluaties na te leven in gevaar zou brengen.
9. Wordt of wordt binnenkort behandeld voor malaria.
10. Is ernstig ziek en heeft, naar het oordeel van de onderzoeker, een diagnose die waarschijnlijk zal leiden tot de dood tijdens het onderzoek of de follow-upperiode.
11. tbc-meningitis of andere vormen van extrapulmonale tuberculose met een hoog risico op een slechte uitkomst, of waarvoor waarschijnlijk een langere behandelingskuur nodig is (zoals tbc van het bot of gewricht), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
12. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeks-IMP's of verwante stoffen, inclusief bekende allergie voor een fluorchinolon-antibioticum, voorgeschiedenis van tendinopathie geassocieerd met chinolonen.

13. Voor HIV-geïnfecteerde deelnemers een van de volgende:

    1. CD4+ telling
    2. In de afgelopen 90 dagen intraveneuze antischimmelmedicatie gekregen
14. Deelnemers met nieuw gediagnosticeerde tuberculose en hiv bij wie een passende hiv-therapie moet worden gestart voordat de deelnemers ten minste 2 weken lang een antituberculoseregime hebben gekregen.

15. Deelnemers met een van de volgende symptomen tijdens het screeningsbezoek (volgens metingen en uitlezing gedaan door ECG):

    1. QTcF-interval op ECG >500 msec. Deelnemers met QTcF > 450 moeten vóór inschrijving worden besproken met de Sponsor Medical Monitor.
    2. Hartfalen
    3. Een persoonlijke of familiegeschiedenis van congenitale QT-verlenging
    4. Een voorgeschiedenis van of bekende, onbehandelde, aanhoudende hypothyreoïdie, met uitzondering van goed behandelde hypothyreoïdie.
    5. Een voorgeschiedenis van of aanhoudende bradyaritmie
    6. Een geschiedenis van Torsade de Pointe
16. Instabiele diabetes mellitus waarvoor ziekenhuisopname nodig was in verband met hyper- of hypoglykemie in het afgelopen jaar voorafgaand aan de start van de screening.
17. Elke vorm van hormoon- of hormoonachtige (nutraceuticals) therapie ontvangen, behalve voor goed behandelde hypothyreoïdie.
18. Kreeg pretomanid en/of delamanid om tbc te behandelen
19. Bekende chronische hepatitis B of C
20. Gebruik van een geneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (inclusief, maar niet beperkt tot, amiodaron, amitriptyline, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, claritromycine, disopyramide dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide, procaïnamide, quinacrine, kinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).

21. Voor hiv-geïnfecteerde deelnemers:

    1. De volgende antiretrovirale therapie (ART) mag niet worden gebruikt:

1. Stavudine 2. Zidovudine 3. Didanosine 4. Drievoudig NRTI-regime wordt niet als optimaal beschouwd voor hiv-behandeling (slechte werkzaamheid)

b. Een standaard NRTI-backbone kan worden gecombineerd met:

1. Rilpivirine
2. dolutegravir
3. Raltegravir
4. nevirapine
5. Lopinavir/r

6. Deelnemers die op het moment van de screening efavirenz, atazanavir/r of darunavir/r gebruiken en een niet-detecteerbare virale lading hebben, moeten hun ART laten overschakelen op een van de hierboven vermelde middelen (1-5). Het verdient de voorkeur om over te stappen op een andere toegestane ARV binnen dezelfde klasse, vergezeld van dezelfde nucleoside-ruggengraat.

   c. De keuze van het ART-regime moet worden besproken met de medische monitors van de sponsor als er zorgen zijn.

22. Deelnemers met de volgende toxiciteiten bij screening, zoals gedefinieerd door de uitgebreide toxiciteitstabel voor volwassenen van de afdeling Microbiologie en Infectieziekten (DMID) (ontwerp november 2007), indien van toepassing:

1. Bloedplaatjes
2. Creatinine >1,5 keer bovengrens van normaal (ULN)
3. eGFR ≤ 60 ml/min
4. Hemoglobine
5. Serumkalium lager dan de ondergrens van normaal voor het laboratorium. Dit mag een keer herhaald worden

6. AST:

   • ≥3,0 x ULN moet worden uitgesloten
   • resultaten tussen 1,5 x ULN en 3 x ULN moeten worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor

7. ALAT:

   • ≥3,0 x ULN moet worden uitgesloten
   • groter dan ULN moet worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor

8. ALP:

   • ≥3,0 x ULN moet worden uitgesloten
   • 2.0 -

9. Totaal bilirubine:

   • >1,5 x ULN moet worden uitgesloten
   • Groter dan ULN moet worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor

10. Directe bilirubine:

    • groter dan 1x ULN om uit te sluiten

11. Positieve hepatitis B-oppervlak Ag of hepatitis C-antilichaam