Evaluering av humoral immunitet etter COVID-19 under graviditet (ImmunoCOVID)

Bakgrunn

Alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2), kjent som Coronavirus Disease-19 (COVID-19), er en global pandemi med 7 410 000 bekreftede tilfeller og 418 000 dødsfall per 13. juni 2020. Det antas at SARS-CoV-2 deler 79,6% av sin sekvensidentitet med SARS-CoV og ligner noen kliniske utfall som viral lungebetennelse. Imidlertid forårsaker det mildere symptomer hos de fleste infiserte, og kan være en asymptomatisk infeksjon hos noen individer. Bare i det 21. århundre har vi sett tre store utbrudd av koronavirus (CoV): SARS-CoV, Midtøsten respiratorisk syndrom (MERS)-CoV, og romanen SARS-CoV-2, som har resultert i mange dødsfall og har utgjort en reell trussel mot folkehelsen. Faktisk trengte flere gravide kvinner intensivbehandling og ventilasjon under SARS, og antallet dødsfall var høyere sammenlignet med ikke-gravide voksne. Dette skyldes blant annet at risikoen for viral lungebetennelse i svangerskapet er større sammenlignet med befolkningen generelt.

Å forstå T- og B-cellemediert immunitet hos COVID-19-deltakere kan være nøkkelen til å utvikle bedre vaksiner og effektive behandlingsplaner. Til dags dato er det bare én studie som har undersøkt sirkulatoriske T-follikulære hjelpeceller (cTFH), som i likhet med deres kimsentermotparter er en spesialisert effektorklynge av differensiering 4 (CD4) T-celle som induserer B-celleaktivering og differensiering til klassesvitsjet og antistoff som utskiller langvarige plasmablaster. Denne studien observerte en økning i cTFH under graviditet. Imidlertid har studier hos eldre pasienter, som utgjør en annen høyrisikogruppe, vist blandede resultater med cTFH som viser lavere nivåer av aktivering. Dette vil påvirke langsiktig antistoffproduksjon etter infeksjon eller vaksinasjon. Vi foreslår at sirkulatoriske cTFH- og B-celler kanskje ikke er like aktivert hos både gravide kvinner og pasienter med alvorlige til kritiske pasienter sammenlignet med milde til moderate pasienter, noe som resulterer i mindre eller dårlig fungerende anti-SARS-CoV-2-antistoffer. Derfor forventer vi hos infiserte gravide individer at utviklingen av langvarig immunitet kan være verre sammenlignet med ikke-gravide personer med lignende sykdomsgrad, noe som gjør dem mer utsatt for re-infeksjon. Sammenlignet med influensa, som er en annen luftveissykdom med betydelig sykelighet i svangerskapet og har et nåværende vaksinasjonsprogram, forventer vi at de samme målene på immunitet vil være mindre uttalt etter COVID-19-infeksjon. Videre vil utviklingen av langvarig immunitet være mindre effektiv hos pasienter med alvorlig sykdom, som for det meste utgjør en spesielt høyrisikogruppe inkludert eldre og pasienter med flere komorbiditeter. Det er viktig at vi utvider vår kunnskap om langvarig immunitet hos individer som har blitt friske etter COVID-19 for å se hvor lenge disse individene er beskyttet mot re-infeksjon og om de utvikler langvarig immunitet. Dessuten er det ingen nåværende forskning som etablerer parametrene for seroprotektiv immunitet. Tidligere forskning har antydet at SARS-CoV-spesifikt immunglobin G (IgG) synker betydelig innen 2 år, med noen rapporter som viser et fullstendig tap innen 6 år hos de fleste SARS-CoV-rekonstruerte pasienter. Dette kan tilsvare tap av langsiktig beskyttelse. Etterforskerne av denne studien foreslår å måle SARS-CoV-2-spesifikke IgG-nivåer ved å gjøre minne B-celle (Enzyme-Linked ImmunoSpot) ELISpots og sammenligne dataene med cTFH- og B-celle flowcytometripaneler. Forskerteamet vil være i stand til å profilere generering og persistens av beskyttende antistoffer produsert av infiserte individer som fortsetter å bli friske. Funnene fra denne studien vil generere hypoteser som skal testes i større studier av gravide pasienter som er friske av COVID-19, og vil også hjelpe forskere som prøver å forstå effektiviteten til vaksinene under graviditet når disse blir kommersielt tilgjengelige.

Forskningsspørsmål

Hos gravide personer som har blitt friske etter COVID-19:

A. Hvor lenge vil deres SARS-CoV-2-spesifikke immunoglobulin G (IgG) nivåer forbli i perifert blod, hva er nedgangen og hvordan er dette sammenlignet med ikke-gravide individer?

B. Hvordan skilte deres T-cellemedierte immunfunksjon seg fra ikke-gravide pasienter under infeksjonen?

C. Hvordan skiller deres SARS-CoV-2-spesifikke minne-T-celle seg sammenlignet med alvorlige og ikke-gravide pasienters post-recovery?

D. Hvordan er antistoffproduksjon og B- og T-cellefunksjon etter COVID-19-infeksjon i svangerskapet sammenlignet med influensainfeksjon og vaksinasjon?

Hypotese

Etterforskerne antar at gravide pasienter med COVID-19 vil utvikle en mindre robust og målbar B-cellerespons sammenlignet med influensainfiserte/vaksinerte kvinner og ikke-gravide individer, og at deres seroprotektive antistoffresponser vil avta med 12 måneder etter infeksjon.

Studiemål

A. Etabler robuste analyser for å måle SARS-CoV-2-spesifikk IgG fra individer som har kommet seg etter COVID-19-infeksjon og spor disse nivåene over en 12-måneders periode for å måle eventuell nedgang. Sammenlign dette med influensaantistoffer produsert etter infeksjon og vaksinasjon under graviditet.

B. Mål frekvensen av aktivert cTFH og antigen-utskillende celler (ASCs) på dag 7-14 av symptomdebut hos gravide pasienter med COVID-19 og sammenlign med ikke-gravide grupper, og gravide influensainfiserte og influensavaksinerte. Sammenlign i tillegg mellom ikke-gravide grupper med milde til moderate symptomer sammenlignet med alvorlige til kritiske pasienter.

C. Mål frekvensen av aktiverte minne B-celler på dag 28 hos gravide pasienter med COVID-19 og sammenlign med ikke-gravide grupper, og gravide influensainfiserte og influensavaksinerte. Sammenlign i tillegg mellom ikke-gravide grupper med milde til moderate symptomer sammenlignet med alvorlige til kritiske pasienter.

D. Mål frekvensen av CD4 og cluster of differentiation 8 (CD8) T-celler hos gravide pasienter med COVID-19 og sammenlign med ikke-gravide grupper, og gravide influensainfiserte og influensavaksinerte. Sammenlign i tillegg mellom ikke-gravide grupper med milde til moderate symptomer sammenlignet med alvorlige til kritiske pasienter.

E. Kvantifiser antigenspesifikke minne-T-celler og mål frekvensen av aktiverte T-celler i alle pasientgrupper.

F. Kvantifisering av SARS-CoV-2 viral belastning fra infiserte deltakere.

Studere design

Denne studien vil være et prospektivt observasjonsprosjekt for å undersøke den potensielle nedgangen i beskyttende immunitet i svangerskapet etter at deltakerne er blitt friske fra SARS-CoV-2. Forskerteamet vil sammenligne disse funnene med ikke-gravide pasienter som har hatt COVID-19 og utviklet milde til moderate symptomer eller alvorlige til kritiske deltakere. Pasienter som fortsetter å bli med i en SARS-CoV-2-vaksineprøve vil ikke bli ekskludert, men vaksinasjonsdatoen vil bli registrert, og resultatene deres tolkes deretter. For å sammenligne COVID-19-infeksjon med en annen luftveisinfeksjon og vurdere langsiktig beskyttende immunitet med en intervensjon som allerede er på plass i denne pasientgruppen designet for å gi seroprotektive antistoffer, vil etterforskerne undersøke influensa- og influensavaksine. Derfor vil også data fra gravide pasienter bli sammenlignet med influensasmittede gravide og de som har fått influensavaksine.