Utvärdering av humoral immunitet efter covid-19 under graviditet (ImmunoCOVID)

Bakgrund

Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2), allmänt känt som Coronavirus Disease-19 (COVID-19), är en global pandemi med 7 410 000 bekräftade fall och 418 000 dödsfall den 13 juni 2020. Man tror att SARS-CoV-2 delar 79,6% av sin sekvensidentitet med SARS-CoV och liknar vissa kliniska resultat som viral lunginflammation. Det orsakar dock lindrigare symtom hos de flesta infekterade och kan vara en asymtomatisk infektion hos vissa individer. Bara under 2000-talet har vi sett tre stora utbrott av coronavirus (CoV): SARS-CoV, Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV och romanen SARS-CoV-2, som har resulterat i många dödsfall och har utgjort en verkligt hot mot folkhälsan. Faktum är att under SARS krävde fler gravida kvinnor intensivvård och ventilation, och antalet dödsfall var högre jämfört med icke-gravida vuxna. Detta beror delvis på att risken för viral lunginflammation under graviditet är större jämfört med befolkningen i allmänhet.

Att förstå T- och B-cellsmedierad immunitet hos COVID-19-deltagare kan vara nyckeln till att utveckla bättre vacciner och effektiva behandlingsplaner. Hittills finns det bara en studie som har undersökt cirkulatoriska T-follikulära hjälparceller (cTFH), som liksom där motsvarigheter i könscentrum är ett specialiserat effektorkluster av differentiering 4 (CD4) T-cell som inducerar B-cellsaktivering och differentiering till klassomkopplade och antikropp som utsöndrar långvariga plasmablaster. Denna studie observerade en ökning av cTFH under graviditeten. Studier på äldre patienter, som utgör en annan högriskgrupp, har dock visat blandade resultat med cTFH som visar lägre nivåer av aktivering. Detta kommer att påverka långtidsproduktionen av antikroppar efter infektion eller vaccination. Vi föreslår att cirkulatoriska cTFH- och B-celler kanske inte är lika aktiverade hos både gravida kvinnor och patienter med svåra till kritiska patienter jämfört med milda till måttliga patienter, vilket resulterar i mindre eller dåligt fungerande anti-SARS-CoV-2-antikroppar. Därför förväntar vi oss att hos infekterade gravida individer utvecklingen av långtidsimmunitet kan vara sämre jämfört med icke-gravida personer med liknande svårighetsgrad, vilket gör dem mer mottagliga för återinfektion. Jämfört med influensa, som är en annan luftvägssjukdom med betydande morbiditet under graviditeten och som har ett aktuellt vaccinationsprogram, förväntar vi oss att samma mått på immunitet kommer att vara mindre uttalade efter COVID-19-infektion. Dessutom kommer utvecklingen av långsiktig immunitet att vara mindre effektiv hos patienter med svår sjukdom, som till största delen utgör en särskilt högriskgrupp inklusive äldre och patienter med flera komorbiditeter. Det är viktigt att vi utökar vår kunskap om långvarig immunitet hos individer som har återhämtat sig från covid-19 för att se hur länge dessa individer är skyddade mot återinfektion och om de utvecklar långvarig immunitet. Dessutom finns det ingen aktuell forskning som fastställer parametrarna för seroprotektiv immunitet. Tidigare forskning har föreslagit att SARS-CoV-specifikt immunglobin G (IgG) minskar markant inom 2 år med vissa rapporter som visar en fullständig förlust inom 6 år hos de flesta SARS-CoV-återhämtade patienter. Detta kan likställas med en förlust av långsiktigt skydd. Utredarna av denna studie föreslår att mäta SARS-CoV-2-specifika IgG-nivåer genom att göra ELISpots för minnes B-cell (Enzyme-Linked ImmunoSpot) och jämföra data med cTFH- och B-cellflödescytometripaneler. Forskargruppen kommer att kunna profilera genereringen och beständigheten av skyddande antikroppar som produceras av infekterade individer som fortsätter att återhämta sig. Resultaten från denna studie kommer att generera hypoteser som ska testas i större studier av gravida patienter som återhämtat sig med COVID-19, och även hjälpa forskare som försöker förstå effektiviteten av vaccinerna under graviditeten när de väl blir kommersiellt tillgängliga.

Forskningsfråga

Hos gravida individer som har återhämtat sig från covid-19:

A. Hur länge kommer deras SARS-CoV-2-specifika immunglobulin G (IgG)-nivåer att finnas kvar i perifert blod, vilken är minskningshastigheten och hur är detta jämfört med icke-gravida individer?

B. Hur skilde sig deras T-cellsmedierade immunfunktion från icke-gravida patienter under infektionen?

C. Hur skiljer sig deras SARS-CoV-2-specifika minnes-T-cell jämfört med svåra till icke-gravida patienters efter tillfrisknande?

D. Hur fungerar antikroppsproduktion och B- och T-celler efter COVID-19-infektion under graviditet jämfört med influensainfektion och vaccination?

Hypotes

Utredarna antar att gravida patienter med COVID-19 kommer att utveckla ett mindre robust och mätbart B-cellssvar jämfört med influensainfekterade/vaccinerade kvinnor och icke-gravida individer, och att deras seroskyddande antikroppssvar kommer att minska med 12 månader efter infektion.

Studiemål

A. Upprätta robusta analyser för att mäta SARS-CoV-2-specifikt IgG från individer som har återhämtat sig från COVID-19-infektion och spåra dessa nivåer under en 12-månadersperiod för att mäta eventuell minskning. Under graviditet, jämför detta med influensaantikroppar som produceras efter infektion och vaccination.

B. Mät frekvensen av aktiverad cTFH och antigenutsöndrande celler (ASC) vid dag 7-14 av symtomdebut hos gravida patienter med COVID-19 och jämför med icke-gravida grupper, och gravida influensainfekterade och influensavaccinerade. Jämför dessutom mellan icke-gravida grupper med milda till måttliga symtom jämfört med svåra till kritiska patienter.

C. Mät frekvensen av aktiverade minnes-B-celler på dag 28 hos gravida patienter med COVID-19 och jämför med icke-gravida grupper, och gravida influensainfekterade och influensavaccinerade. Jämför dessutom mellan icke-gravida grupper med milda till måttliga symtom jämfört med svåra till kritiska patienter.

D. Mät frekvensen av CD4 och kluster av differentiering 8 (CD8) T-celler hos gravida patienter med COVID-19 och jämför med icke-gravida grupper, och gravida influensainfekterade och influensavaccinerade. Jämför dessutom mellan icke-gravida grupper med milda till måttliga symtom jämfört med svåra till kritiska patienter.

E. Kvantifiera antigenspecifika minnes-T-celler och mät frekvensen av aktiverade T-celler i alla patientgrupper.

F. Kvantifiering av SARS-CoV-2 virusmängd från infekterade deltagare.

Studera design

Denna studie kommer att vara ett prospektivt observationsprojekt för att undersöka den potentiella nedgången av skyddande immunitet under graviditet efter att deltagarna har återhämtat sig från SARS-CoV-2. Forskargruppen kommer att jämföra dessa fynd med icke-gravida patienter som har haft covid-19 och utvecklat milda till måttliga symtom eller svåra till kritiska deltagare. Patienter som går med i en SARS-CoV-2-vaccinprövning kommer inte att uteslutas men vaccinationsdatumet kommer att registreras och deras resultat tolkas därefter. För att jämföra COVID-19-infektion med en annan luftvägsinfektion och bedöma långsiktig skyddande immunitet med en intervention som redan finns på plats i denna patientgrupp utformad för att tillhandahålla seroprotektiva antikroppar, kommer utredarna att undersöka influensa- och influensavaccin. Därför kommer även data från gravida patienter att jämföras med influensainfekterade gravida kvinnor och de som fått influensavaccination.