Avaliação da imunidade humoral após COVID-19 na gravidez (ImmunoCOVID)

Fundo

A síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2 (SARS-CoV-2), comumente conhecida como Doença de Coronavírus-19 (COVID-19), é uma pandemia global com 7.410.000 casos confirmados e 418.000 mortes em 13 de junho de 2020. Acredita-se que o SARS-CoV-2 compartilhe 79,6% de sua identidade de sequência com o SARS-CoV e se assemelhe a alguns resultados clínicos, como a pneumonia viral. No entanto, causa sintomas mais leves na maioria das pessoas infectadas e pode ser uma infecção assintomática em alguns indivíduos. Apenas no século 21, vimos três grandes surtos de coronavírus (CoV): SARS-CoV, síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS)-CoV e o novo SARS-CoV-2, que resultaram em muitas mortes e representaram um ameaça real à saúde pública. De fato, durante a SARS, mais mulheres grávidas precisaram de cuidados intensivos e ventilação, e o número de mortes foi maior quando comparado a adultos não grávidas. Isso ocorre em parte porque, na gravidez, o risco de pneumonia viral é maior em comparação com a população em geral.

Compreender a imunidade mediada por células T e B em participantes do COVID-19 pode ser a chave para o desenvolvimento de melhores vacinas e planos de tratamento eficientes. Até o momento, há apenas um estudo que investigou as células auxiliares foliculares T circulatórias (cTFH), que, como as contrapartes do centro germinativo, são um grupo efetor especializado de células T de diferenciação 4 (CD4) que induz a ativação de células B e a diferenciação em comutação de classe e plasmablastos de longa duração secretores de anticorpos. Este estudo observou um aumento no cTFH durante a gravidez. No entanto, estudos em pacientes mais velhos, que compreendem outro grupo de alto risco, mostraram resultados mistos com cTFH mostrando níveis mais baixos de ativação. Isso afetará a produção de anticorpos a longo prazo após a infecção ou vacinação. Propomos que o cTFH circulatório e as células B podem não ser tão ativados em mulheres grávidas e pacientes com pacientes graves a críticos quando comparados com pacientes leves a moderados, resultando em anticorpos anti-SARS-CoV-2 com funcionamento deficiente. Portanto, esperamos que em grávidas infectadas o desenvolvimento de imunidade de longo prazo possa ser pior quando comparado a pessoas não grávidas com gravidade de doença semelhante, tornando-as mais susceptíveis à reinfecção. Em comparação com a influenza, que é outra doença respiratória com morbidade significativa na gravidez e tem um programa de vacinação atual, esperamos que as mesmas medidas de imunidade sejam menos pronunciadas após a infecção por COVID-19. Além disso, o desenvolvimento de imunidade de longo prazo será menos eficaz em pacientes com doenças graves, que em sua maioria constituem um grupo particularmente de alto risco, incluindo idosos e pacientes com múltiplas comorbidades. É vital expandirmos nosso conhecimento sobre imunidade duradoura em indivíduos que se recuperaram da COVID-19 para ver por quanto tempo esses indivíduos ficam protegidos contra reinfecções e se desenvolvem imunidade duradoura. Além disso, não há pesquisas atuais estabelecendo os parâmetros da imunidade soroprotetora. Pesquisas anteriores sugeriram que a imunoglobina G (IgG) específica de SARS-CoV diminui significativamente em 2 anos, com alguns relatos mostrando uma perda completa em 6 anos na maioria dos pacientes recuperados de SARS-CoV. Isso pode equivaler a uma perda de proteção a longo prazo. Os investigadores deste estudo propõem medir os níveis de IgG específicos de SARS-CoV-2 fazendo ELISpots de células B de memória (Enzyme-Linked ImmunoSpot) e comparando os dados com cTFH e painéis de citometria de fluxo de células B. A equipe de pesquisa poderá traçar o perfil da geração e persistência de anticorpos protetores produzidos por indivíduos infectados que se recuperam. As descobertas deste estudo gerarão hipóteses a serem testadas em estudos maiores de pacientes grávidas recuperadas de COVID-19 e também auxiliarão os pesquisadores que trabalham tentando entender a eficácia das vacinas na gravidez, uma vez que elas se tornem disponíveis comercialmente.

Questão de pesquisa

Em gestantes que se recuperaram do COVID-19:

A. Por quanto tempo seus níveis de imunoglobulina G (IgG) específica para SARS-CoV-2 permanecerão no sangue periférico, qual é a taxa de declínio e como isso se compara a indivíduos não grávidas?

B. Como a função imunológica mediada por células T difere de pacientes não grávidas durante a infecção?

C. Como as células T de memória específicas para SARS-CoV-2 diferem quando comparadas com a pós-recuperação de pacientes graves a não grávidas?

D. Como a produção de anticorpos e a função das células B e T após a infecção por COVID-19 na gravidez se comparam à infecção por influenza e vacinação?

Hipótese

Os investigadores levantam a hipótese de que pacientes grávidas com COVID-19 desenvolverão uma resposta de células B menos robusta e mensurável quando comparadas a mulheres infectadas/vacinadas por influenza e indivíduos não grávidas, e que suas respostas de anticorpos soroprotetores diminuirão 12 meses após a infecção.

Objetivos do estudo

A. Estabelecer ensaios robustos para medir a IgG específica de SARS-CoV-2 de indivíduos que se recuperaram da infecção por COVID-19 e rastrear esses níveis durante um período de 12 meses para medir qualquer declínio. Na gravidez, compare isso com anticorpos influenza produzidos após infecção e vacinação.

B. Medir a frequência de cTFH ativado e células secretoras de antígeno (ASCs) nos dias 7-14 do início dos sintomas em pacientes grávidas com COVID-19 e comparar com grupos não grávidas e grávidas infectadas com influenza e vacinadas contra influenza. Além disso, comparar entre grupos de não grávidas com sintomas leves a moderados quando comparados a pacientes graves a críticos.

C. Medir a frequência de células B de memória ativadas no dia 28 em pacientes grávidas com COVID-19 e comparar com grupos não grávidas e grávidas infectadas com influenza e vacinadas contra influenza. Além disso, comparar entre grupos de não grávidas com sintomas leves a moderados quando comparados a pacientes graves a críticos.

D. Medir a frequência de células T CD4 e cluster de diferenciação 8 (CD8) em pacientes grávidas com COVID-19 e comparar com grupos não grávidas e grávidas infectadas com influenza e vacinadas contra influenza. Além disso, comparar entre grupos de não grávidas com sintomas leves a moderados quando comparados a pacientes graves a críticos.

E. Quantifique as células T de memória específicas do antígeno e meça a frequência das células T ativadas em todos os grupos de pacientes.

F. Quantificação da carga viral SARS-CoV-2 de participantes infectados.

Design de estudo

Este estudo será um projeto observacional prospectivo para investigar o potencial declínio da imunidade protetora na gravidez após as participantes se recuperarem do SARS-CoV-2. A equipe de pesquisa comparará esses achados com pacientes não grávidas que tiveram COVID-19 e desenvolveram sintomas leves a moderados ou graves a críticos. Os pacientes que ingressarem em um teste de vacina contra SARS-CoV-2 não serão excluídos, mas a data da vacinação será registrada e seus resultados interpretados de acordo. Para comparar a infecção por COVID-19 com outra infecção respiratória e avaliar a imunidade protetora de longo prazo com uma intervenção já em vigor neste grupo de pacientes projetada para fornecer anticorpos soroprotetores, os investigadores investigarão a influenza e a vacina contra influenza. Portanto, os dados de pacientes grávidas também serão comparados com mulheres grávidas infectadas por influenza e aquelas que receberam a vacinação contra influenza.