Bewertung der humoralen Immunität nach COVID-19 in der Schwangerschaft (ImmunoCOVID)

Hintergrund

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), allgemein bekannt als Coronavirus Disease-19 (COVID-19), ist eine globale Pandemie mit 7.410.000 bestätigten Fällen und 418.000 Todesfällen (Stand: 13. Juni 2020). Es wird angenommen, dass SARS-CoV-2 79,6 % seiner Sequenzidentität mit SARS-CoV teilt und einigen klinischen Ergebnissen wie einer viralen Lungenentzündung ähnelt. Allerdings verursacht es bei den meisten Infizierten mildere Symptome und kann bei einigen Personen eine asymptomatische Infektion sein. Gerade im 21. Jahrhundert haben wir drei große Ausbrüche des Coronavirus (CoV) erlebt: SARS-CoV, das Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-CoV und das neuartige SARS-CoV-2, die zu vielen Todesfällen geführt haben und ein Problem darstellten echte Gefahr für die öffentliche Gesundheit. Tatsächlich benötigten während SARS mehr schwangere Frauen Intensivpflege und Beatmung, und die Zahl der Todesfälle war höher als bei nicht schwangeren Erwachsenen. Dies liegt unter anderem daran, dass in der Schwangerschaft das Risiko einer Viruspneumonie im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung höher ist.

Das Verständnis der durch T- und B-Zellen vermittelten Immunität bei COVID-19-Teilnehmern könnte der Schlüssel zur Entwicklung besserer Impfstoffe und effizienter Behandlungspläne sein. Bisher gibt es nur eine Studie, die zirkulatorische follikuläre T-Helferzellen (cTFH) untersucht hat, die wie ihre Gegenstücke im Keimzentrum ein spezialisierter Effektorcluster der Differenzierung 4 (CD4) T-Zellen sind, der die Aktivierung von B-Zellen und die Differenzierung in klassenvertauschte Zellen induziert und Antikörper, die langanhaltende Plasmablasten absondern. In dieser Studie wurde ein Anstieg des cTFH während der Schwangerschaft beobachtet. Studien an älteren Patienten, die eine weitere Hochrisikogruppe darstellen, zeigten jedoch gemischte Ergebnisse, wobei cTFH ein geringeres Aktivierungsniveau aufwies. Dies wirkt sich langfristig auf die Antikörperproduktion nach einer Infektion oder Impfung aus. Wir schlagen vor, dass zirkulierendes cTFH und B-Zellen sowohl bei schwangeren Frauen als auch bei Patienten mit schwerer bis kritischer Erkrankung im Vergleich zu leichten bis mittelschweren Patienten möglicherweise nicht so aktiviert sind, was zu weniger oder schlecht funktionierenden Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern führt. Daher gehen wir davon aus, dass bei infizierten schwangeren Personen die Entwicklung einer langfristigen Immunität im Vergleich zu nicht schwangeren Personen mit ähnlicher Schwere der Erkrankung möglicherweise schlechter ausfällt, was sie anfälliger für eine erneute Infektion macht. Im Vergleich zur Influenza, einer weiteren Atemwegserkrankung mit erheblicher Morbidität in der Schwangerschaft und einem aktuellen Impfprogramm, gehen wir davon aus, dass die gleichen Immunitätsmaße nach einer COVID-19-Infektion weniger ausgeprägt sein werden. Darüber hinaus wird die Entwicklung einer langfristigen Immunität bei Patienten mit schwerer Erkrankung, die größtenteils zu einer besonders gefährdeten Gruppe gehören, darunter ältere Menschen und Patienten mit mehreren Komorbiditäten, weniger wirksam sein. Es ist wichtig, dass wir unser Wissen über die langanhaltende Immunität bei Personen, die sich von COVID-19 erholt haben, erweitern, um zu sehen, wie lange diese Personen vor einer erneuten Infektion geschützt sind und ob sie eine langanhaltende Immunität entwickeln. Darüber hinaus gibt es keine aktuelle Forschung, die die Parameter der seroprotektiven Immunität ermittelt. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass das SARS-CoV-spezifische Immunglobin G (IgG) innerhalb von zwei Jahren deutlich abnimmt, wobei einige Berichte einen vollständigen Verlust innerhalb von sechs Jahren bei den meisten von SARS-CoV genesenen Patienten zeigen. Dies kann einem Verlust des Langzeitschutzes gleichkommen. Die Forscher dieser Studie schlagen vor, die SARS-CoV-2-spezifischen IgG-Spiegel zu messen, indem sie Speicher-B-Zell-ELISpots (Enzyme-Linked ImmunoSpot) erstellen und die Daten mit cTFH- und B-Zell-Durchflusszytometrie-Panels vergleichen. Das Forschungsteam wird in der Lage sein, ein Profil der Bildung und Persistenz schützender Antikörper zu erstellen, die von infizierten Personen produziert werden, die sich anschließend erholen. Die Ergebnisse dieser Studie werden Hypothesen generieren, die in größeren Studien an schwangeren Patientinnen, die sich von COVID-19 erholt haben, getestet werden können, und auch Forschern dabei helfen, die Wirksamkeit der Impfstoffe in der Schwangerschaft zu verstehen, sobald diese im Handel erhältlich sind.

Fragestellung

Bei schwangeren Personen, die sich von COVID-19 erholt haben:

A. Wie lange bleiben ihre SARS-CoV-2-spezifischen Immunglobulin-G-Spiegel (IgG) im peripheren Blut, wie schnell sinkt sie und wie ist dies im Vergleich zu nicht schwangeren Personen?

B. Wie unterschied sich ihre T-Zell-vermittelte Immunfunktion während der Infektion von der nicht schwangerer Patientinnen?

C. Wie unterscheiden sich ihre SARS-CoV-2-spezifischen Gedächtnis-T-Zellen im Vergleich zu denen nach der Genesung schwerer bis nicht schwangerer Patientinnen?

D. Wie funktionieren die Antikörperproduktion und die Funktion von B- und T-Zellen nach einer COVID-19-Infektion in der Schwangerschaft im Vergleich zu einer Grippeinfektion und Impfung?

Hypothese

Die Forscher gehen davon aus, dass schwangere Patienten mit COVID-19 im Vergleich zu mit Grippe infizierten/geimpften Frauen und nicht schwangeren Personen eine weniger robuste und messbare B-Zell-Reaktion entwickeln und dass ihre seroprotektiven Antikörperreaktionen 12 Monate nach der Infektion abnehmen werden.

Studienziele

A. Erstellen Sie robuste Tests zur Messung des SARS-CoV-2-spezifischen IgG von Personen, die sich von einer COVID-19-Infektion erholt haben, und verfolgen Sie diese Werte über einen Zeitraum von 12 Monaten, um einen etwaigen Rückgang zu messen. Vergleichen Sie dies in der Schwangerschaft mit Influenza-Antikörpern, die nach einer Infektion und Impfung gebildet werden.

B. Messen Sie die Häufigkeit von aktiviertem cTFH und Antigen-sekretierenden Zellen (ASCs) an den Tagen 7–14 nach Symptombeginn bei schwangeren Patientinnen mit COVID-19 und vergleichen Sie sie mit nicht schwangeren Gruppen sowie schwangeren Influenza-infizierten und Influenza-geimpften Personen. Vergleichen Sie außerdem nicht schwangere Gruppen mit leichten bis mittelschweren Symptomen im Vergleich zu Patienten mit schweren bis kritischen Symptomen.

C. Messen Sie die Häufigkeit aktivierter Gedächtnis-B-Zellen am 28. Tag bei schwangeren Patientinnen mit COVID-19 und vergleichen Sie sie mit nicht schwangeren Gruppen sowie schwangeren, mit Influenza infizierten und gegen Influenza geimpften Patienten. Vergleichen Sie außerdem nicht schwangere Gruppen mit leichten bis mittelschweren Symptomen im Vergleich zu Patienten mit schweren bis kritischen Symptomen.

D. Messen Sie die Häufigkeit von CD4- und Differenzierungscluster-8-T-Zellen (CD8) bei schwangeren Patientinnen mit COVID-19 und vergleichen Sie sie mit nicht schwangeren Gruppen sowie schwangeren Influenza-infizierten und Influenza-geimpften Patienten. Vergleichen Sie außerdem nicht schwangere Gruppen mit leichten bis mittelschweren Symptomen im Vergleich zu Patienten mit schweren bis kritischen Symptomen.

E. Quantifizierung antigenspezifischer Gedächtnis-T-Zellen und Messung der Häufigkeit aktivierter T-Zellen in allen Patientengruppen.

F. Quantifizierung der SARS-CoV-2-Viruslast infizierter Teilnehmer.

Studiendesign

Bei dieser Studie handelt es sich um ein prospektives Beobachtungsprojekt zur Untersuchung des möglichen Rückgangs der schützenden Immunität in der Schwangerschaft, nachdem sich die Teilnehmerinnen von SARS-CoV-2 erholt haben. Das Forschungsteam wird diese Ergebnisse mit nicht schwangeren Patientinnen vergleichen, die an COVID-19 erkrankt waren und leichte bis mittelschwere Symptome entwickelten, oder mit Teilnehmern mit schweren bis kritischen Symptomen. Patienten, die anschließend an einer SARS-CoV-2-Impfstoffstudie teilnehmen, werden nicht ausgeschlossen, aber das Impfdatum wird aufgezeichnet und ihre Ergebnisse entsprechend interpretiert. Um eine COVID-19-Infektion mit einer anderen Atemwegsinfektion zu vergleichen und die langfristige schützende Immunität mit einer bei dieser Patientengruppe bereits bestehenden Intervention zur Bereitstellung seroprotektiver Antikörper zu beurteilen, werden die Forscher Influenza und Influenza-Impfstoffe untersuchen. Daher werden auch Daten von schwangeren Patientinnen mit denen von Influenza-infizierten Schwangeren und solchen, die die Grippeimpfung erhalten haben, verglichen.