En enkeltcellet tilnærming for å identifisere biomarkører for effekt og toksisitet for ICI i NSCLC
En enkeltcellet tilnærming for å identifisere biomarkører for effektivitet og toksisitet for immunkontrollpunktblokade ved ikke-småcellet lungekreft
Hovedmålet med denne prospektive ikke-intervensjonelle utforskende studien er å karakterisere tumormikromiljøet ved avansert NSCLC i enkeltcelleoppløsning, før eksponering for immunsjekkpunktblokkering, og korrelere funnene til klinisk utfall. Denne tilnærmingen vil tillate å generere nye hypoteser angående virkningsmekanisme for ICI og (primære) resistensmekanismer. Det langsiktige målet er at disse nye mekanistiske innsiktene vil bli oversatt til en klinisk setting for å utvikle bedre biomarkører for ICI-effekt. Viktigere, siden etterforskerne også vil sekvensielt profilere immunsammensetningen av perifert blod, gir denne forskningen en mulighet til å utvikle sirkulerende (ikke-invasive) biomarkører.
Et annet mål er å karakterisere immuncellesammensetningen av bronchoalveolar lavage (BAL) væske fra disse ICI-behandlede kreftpasientene dersom de ville utvikle ICI-pneumonitt. Disse mekanistiske innsiktene kan direkte føre til antatte diagnostiske biomarkører og terapeutiske mål. Siden enkeltcelleprofilering av blodprøver også vil bli utført, kan sirkulerende biomarkører for ICI-toksisitet også identifiseres, noe som gjør ikke-invasiv diagnose mulig.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Etterforskerne vil samle inn tumorbiopsier fra 70 st.IV NSCLC-pasienter før behandlingsstart med immunsjekkpunkthemmere. Disse biopsiene tas under en medisinsk nødvendig rutineprosedyre for diagnostiske formål, og vil bli utsatt for følgende eksperimentelle prosedyrer:
Først vil scRNA-seq og TCR-seq brukes på opptil 5000 tilfeldig dissosierte celler. I tillegg kan celleoverflateproteinuttrykk integreres med transkripsjonsinformasjonen. Ulike bioinformatikkrørledninger, inkludert Seurat, vil bli brukt til å identifisere ulike celleklynger, som gjennom markørgenuttrykk vil bli tildelt kjente celletyper, cellulære subtyper eller fenotyper. For eksempel vil dette gjøre det mulig for forskerne å overvåke overfloden av PD-1/PD-L1-uttrykkende T-celler, cytotoksiske T-celler, immundempende myeloidceller, etc. Følgende parametere på enkeltcellenivå vil være relevante (ikke uttømmende):
- Sammensetningen og den relative forekomsten av etablerte immuncelletyper (f. T-celler (CD4+, CD8+ og regulatoriske undergrupper), NK-celler, B-celler, MDSC-er, makrofager, nøytrofiler, dendrittiske celler). Transkriptomiske data for hver av disse immuncellesubtypene vil bli analysert, noe som muliggjør karakterisering av spesifikke genekspresjonsprogrammer som definerer spesifikke fenotypiske tilstander.
- Sammensetning av alle stromale cellulære subtyper identifisert av enkeltcellet transkriptomikk, inkludert fibroblaster og endotelceller.
- Et genregulerende nettverk for hver celletype og cellulær subtype (eller celletilstand) vil bli etablert og master transkripsjonelle regulatorer vil bli identifisert. Individuelle T-celler og T-celle-sub-klynger vil bli klassifisert basert på interferonaktivering, høye proliferasjons- og transkripsjonshastigheter og økt granzymekspresjon, som alle er indikasjoner på T-celleaktivering. Siden høy CD8+ T-celleaktivitet korrelerer med høy immunkontrollpunktekspresjon, vil T-celleaktivitet (basert på granzymekspresjon) korreleres med ekspresjon av andre gener i disse cellene for å identifisere koregulerte reseptorer, som muligens representerer nye kontrollpunktmolekyler.
Blodprøver vil bli utsatt for lignende eksperimentelle prosedyrer. Først blir PBMC isolert ved bruk av Ficoll tetthetsgradientsentrifugering. Encellet transkriptomanalyse i kombinasjon med CITE-seq vil bli utført på 5000 PBMC. Cellulær sammensetning vil bli bestemt ved å bruke de samme bioinformatiske rørledningene som brukes til å behandle tumorbiopsiene.
Som et andre mål vil immunprofilering av den cellulære sammensetningen av ICI-pneumonitt BAL-væske og PBMC utføres ved bruk av scRNA-seq, scTCR-seq og CITE-seq som tidligere skissert.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Els Wauters
- Telefonnummer: +3216340942
- E-post: els.wauters@uzleuven.be
Studiesteder
-
-
-
Leuven, Belgia, 3000
- Rekruttering
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven
-
Ta kontakt med:
- Els Wauters, MD, PhD
- Telefonnummer: +32 16 34 09 42
- E-post: els.wauters@uzleuven.be
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Voksen M/F/X (>= 18 år)
- Histologisk og klinisk bekreftet diagnose av ikke-småcellet lungekreft (i henhold til IASLC Staging Handbook in Thoracic Oncology v7)
- Pasienter som får førstelinjebehandling i henhold til retningslinjer
- Ikke inkludert i andre kliniske studier
- Signert skjema for informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
• Innsamlet materiale som ikke er egnet for videre bearbeiding i denne studien (f.eks. dårlig kvalitet). Denne beslutningen vil bli tatt i samråd med en laboratorietekniker og/eller bioinformatiker, spesialisert på enkeltcelleanalyse.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
NSCLC st.IV (PD-L1 > 50 %)
Anti-PD-1 monoterapi
|
Standardbehandling for st.IV NSCLC (ingen drivermutasjon, PD-L1 > 50 %)
Andre navn:
|
|
NSCLC st.IV (PD-L1 < 50 %)
Kombinasjons anti-PD-1 + kjemoterapi
|
Standardbehandling for st.IV NSCLC (ingen drivermutasjon, PD-L1 < 50 %)
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Immuncelleproporsjoner, bestemt av scRNA-seq, tilstede i tumorprøver av ICI-behandlede st.IV NSCLC-pasienter som oppnår objektiv respons eller ikke oppnår objektiv respons
Tidsramme: Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
Ved å identifisere og statistisk sammenligne prosentandelen av immuncellesubtyper som er tilstede i responderende versus ikke-reagerende pasienters svulster før start av ICI-terapi, tar vi sikte på å i) forstå hvilke immunprosesser som driver respons eller resistens mot ICI ii) identifisere antatte molekylære biomarkører iii ) identifisere antatte terapeutiske mål
|
Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
|
Immuncelleproporsjoner, bestemt av scRNA-seq, tilstede i perifert blod fra ICI-behandlede st.IV NSCLC-pasienter som oppnår objektiv respons eller ikke oppnår objektiv respons, før og etter 1 syklus med ICI
Tidsramme: Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
Ved å identifisere og statistisk sammenligne prosentene av immuncellesubtyper som er tilstede i responderende kontra ikke-reagerende pasienters perifere blod, tar vi sikte på å i) forstå hvilke immunprosesser som driver respons eller motstand mot ICI ii) identifisere antatte molekylære biomarkører iii) identifisere antatt terapeutisk mål
|
Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Immuncelleproporsjoner, bestemt av scRNA-seq, tilstede i ICI-indusert pneumonitt BAL-væske
Tidsramme: Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
Ved å identifisere og statistisk sammenligne prosentene av immuncellesubtyper som er tilstede i ICI-/RT-/TKI-indusert pneumonitt BAL-væske, tar vi sikte på å i) forstå hvilke immunprosesser som driver disse uønskede hendelsene ii) identifisere antatte molekylære biomarkører iii) identifisere antatt terapeutisk mål
|
Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
|
Immuncelleproporsjoner, bestemt av scRNA-seq, tilstede i ICI-indusert pneumonitt perifert blod mononukleære celler
Tidsramme: Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
Ved å identifisere og statistisk sammenligne prosentene av immuncellesubtyper som er tilstede i ICI-/RT-/TKI-indusert pneumonitt perifert blod mononukleære celler, tar vi sikte på å i) forstå hvilke immunprosesser som driver disse uønskede hendelsene ii) identifisere antatte molekylære biomarkører iii) identifisere antatte terapeutiske mål
|
Fra inklusjonsdato til studiet er fullført, i gjennomsnitt 2 år.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Els Wauters, MD, PhD, University Hospitals - KU Leuven
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- S63531
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .