Een eencellige benadering om biomarkers van werkzaamheid en toxiciteit voor ICI bij NSCLC te identificeren
Een eencellige benadering om biomarkers van werkzaamheid en toxiciteit te identificeren voor blokkering van immuuncontrolepunten bij niet-kleincellige longkanker
Het belangrijkste doel van deze prospectieve niet-interventionele verkennende studie is om de tumormicro-omgeving van geavanceerde NSCLC in eencellige resolutie te karakteriseren, voorafgaand aan blootstelling aan immuuncheckpointblokkade, en de bevindingen te correleren met de klinische uitkomst. Deze aanpak zal toelaten om nieuwe hypothesen te genereren over het werkingsmechanisme van ICI en (primaire) resistentiemechanismen. Het langetermijndoel is dat deze nieuwe mechanistische inzichten worden vertaald naar een klinische setting om betere biomarkers van ICI-werkzaamheid te ontwikkelen. Belangrijk is dat, aangezien de onderzoekers ook sequentieel de immuunsamenstelling van perifeer bloed zullen profileren, dit onderzoek de mogelijkheid biedt om circulerende (niet-invasieve) biomarkers te ontwikkelen.
Een tweede doel is om de immuuncelsamenstelling van bronchoalveolaire lavage (BAL) vloeistof van deze met ICI behandelde kankerpatiënten te karakteriseren als ze ICI-pneumonitis zouden ontwikkelen. Deze mechanistische inzichten kunnen direct leiden tot vermeende diagnostische biomarkers en therapeutische doelen. Aangezien ook eencellige profilering van bloedmonsters zal worden uitgevoerd, kunnen ook circulerende biomarkers van ICI-toxiciteit worden geïdentificeerd, waardoor een niet-invasieve diagnose mogelijk wordt.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De onderzoekers zullen tumorbiopten verzamelen van 70 st.IV NSCLC-patiënten voordat de behandeling met immuuncontrolepuntremmers wordt gestart. Deze biopsieën worden genomen tijdens een medisch vereiste routineprocedure voor diagnostische doeleinden en zullen worden onderworpen aan de volgende experimentele procedures:
Eerst zullen scRNA-seq en TCR-seq worden toegepast op maximaal 5.000 willekeurig gedissocieerde cellen. Bovendien kan celoppervlakte-eiwitexpressie worden geïntegreerd met de transcriptionele informatie. Verschillende bio-informatica-pijplijnen, waaronder Seurat, zullen worden gebruikt om verschillende celclusters te identificeren, die via merkergenexpressie zullen worden toegewezen aan bekende celtypes, cellulaire subtypes of fenotypes. Dit zal de onderzoekers bijvoorbeeld in staat stellen om de overvloed aan PD-1/PD-L1 tot expressie brengende T-cellen, cytotoxische T-cellen, immuunonderdrukkende myeloïde cellen, enz. De volgende parameters op eencellig niveau zijn relevant (niet-uitputtend):
- De samenstelling en relatieve overvloed van gevestigde immuunceltypen (bijv. T-cellen (CD4+, CD8+ en regulerende subsets), NK-cellen, B-cellen, MDSC's, macrofagen, neutrofielen, dendritische cellen). Transcriptomische gegevens voor elk van deze subtypes van immuuncellen zullen worden geanalyseerd, wat karakterisering van specifieke genexpressieprogramma's mogelijk maakt die specifieke fenotypische toestanden definiëren.
- Samenstelling van alle stromale cellulaire subtypes geïdentificeerd door single-cell transcriptomics, inclusief fibroblasten en endotheelcellen.
- Een genregulerend netwerk voor elk celtype en cellulair subtype (of celtoestand) zal worden opgezet en master-transcriptieregulatoren zullen worden geïdentificeerd. Individuele T-cellen en T-celsubclusters zullen worden geclassificeerd op basis van interferonactivering, hoge proliferatie- en transcriptiesnelheden en verhoogde granzyme-expressie, die allemaal indicatief zijn voor T-celactivering. Aangezien hoge CD8+ T-celactiviteit gecorreleerd is met hoge immuuncontrolepuntexpressie, zal T-celactiviteit (gebaseerd op granzyme-expressie) gecorreleerd worden met expressie van andere genen in deze cellen om co-gereguleerde receptoren te identificeren, die mogelijk nieuwe controlepuntmoleculen vertegenwoordigen.
Bloedmonsters zullen worden onderworpen aan vergelijkbare experimentele procedures. Eerst worden PBMC geïsoleerd met behulp van Ficoll-dichtheidsgradiëntcentrifugatie. Eencellige transcriptoomanalyse in combinatie met CITE-seq zal worden uitgevoerd op 5000 PBMC. De cellulaire samenstelling zal worden bepaald met behulp van dezelfde bio-informatica-pijplijnen die worden gebruikt voor het verwerken van de tumorbiopten.
Als tweede doelstelling zal immuunprofilering van de cellulaire samenstelling van ICI-pneumonitis BAL-vloeistof en PBMC worden uitgevoerd met behulp van scRNA-seq, scTCR-seq en CITE-seq, zoals eerder beschreven.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Els Wauters
- Telefoonnummer: +3216340942
- E-mail: els.wauters@uzleuven.be
Studie Locaties
-
-
-
Leuven, België, 3000
- Werving
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven
-
Contact:
- Els Wauters, MD, PhD
- Telefoonnummer: +32 16 34 09 42
- E-mail: els.wauters@uzleuven.be
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassen M/V/X (>= 18 jaar)
- Histologisch en klinisch bevestigde diagnose van niet-kleincellige longkanker (volgens IASLC Staging Handbook in Thoracic Oncology v7)
- Patiënten die volgens de richtlijnen eerstelijnsbehandeling krijgen
- Niet opgenomen in andere klinische onderzoeken
- Ondertekend toestemmingsformulier
Uitsluitingscriteria:
• Verzameld materiaal niet geschikt voor verdere verwerking in dit onderzoek (bijv. slechte kwaliteit). Deze beslissing wordt genomen in overleg met een laborant en/of bio-informaticus, gespecialiseerd in single-cell analyse.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
NSCLC st.IV (PD-L1 > 50%)
Anti-PD-1 monotherapie
|
Standaardbehandeling voor st.IV NSCLC (geen drivermutatie, PD-L1 > 50%)
Andere namen:
|
|
NSCLC st.IV (PD-L1 < 50%)
Combinatie anti-PD-1 + chemotherapie
|
Standaardbehandeling voor st.IV NSCLC (geen driver-mutatie, PD-L1 < 50%)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immuuncelverhoudingen, zoals bepaald door scRNA-seq, aanwezig in tumormonsters van met ICI behandelde st.IV NSCLC-patiënten die een objectieve respons bereikten of geen objectieve respons bereikten
Tijdsspanne: Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
Door het identificeren en statistisch vergelijken van de percentages van immuuncelsubtypes die aanwezig zijn in tumoren van reagerende versus niet-reagerende patiënten vóór aanvang van ICI-therapie, streven we ernaar om i) te begrijpen welke immuunprocessen respons of resistentie tegen ICI aandrijven ii) vermeende moleculaire biomarkers te identificeren iii ) identificeer vermeende therapeutische doelen
|
Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
|
Immuuncelaandelen, zoals bepaald door scRNA-seq, aanwezig in perifeer bloed van met ICI behandelde st.IV NSCLC-patiënten die een objectieve respons bereiken of geen objectieve respons bereiken, voor en na 1 cyclus van ICI
Tijdsspanne: Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
Door het identificeren en statistisch vergelijken van de percentages van immuuncelsubtypes die aanwezig zijn in het reagerende versus niet-reagerende perifere bloed van patiënten, streven we ernaar om i) te begrijpen welke immuunprocessen respons of resistentie tegen ICI veroorzaken ii) vermeende moleculaire biomarkers te identificeren iii) vermeende therapeutische doelen
|
Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immuuncelverhoudingen, zoals bepaald door scRNA-seq, aanwezig in ICI-geïnduceerde pneumonitis BAL-vloeistof
Tijdsspanne: Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
Door het identificeren en statistisch vergelijken van de percentages van immuuncelsubtypes aanwezig in ICI-/RT-/TKI-geïnduceerde pneumonitis BAL-vloeistof, streven we ernaar om i) te begrijpen welke immuunprocessen deze bijwerkingen veroorzaken ii) vermeende moleculaire biomarkers te identificeren iii) vermeende therapeutische doelen
|
Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
|
Immuuncelaandelen, zoals bepaald door scRNA-seq, aanwezig in ICI-geïnduceerde pneumonitis perifere mononucleaire bloedcellen
Tijdsspanne: Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
Door het identificeren en statistisch vergelijken van de percentages van immuuncelsubtypes die aanwezig zijn in ICI-/RT-/TKI-geïnduceerde pneumonitis perifere mononucleaire bloedcellen, willen we i) begrijpen welke immuunprocessen deze bijwerkingen veroorzaken ii) vermeende moleculaire biomarkers identificeren iii) identificeren mogelijke therapeutische doelen
|
Vanaf de datum van inclusie tot afronding van de studie, gemiddeld 2 jaar.
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Els Wauters, MD, PhD, University Hospitals - KU Leuven
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- S63531
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .