Hjernedopamins rolle i kronisk smerte

Den foreslåtte studien er en enkeltsenterstudie som undersøker effekten av dopaminmodulering på hjernesignaturen til kronisk smerte. Pasientene vil gjennomgå 3 skanningsbesøk (placebo, LD/CD og MP) hvor rekkefølgen vil bli randomisert av legemiddelapoteket (IDP). I tillegg vil både pasienter og forsøkspersoner være blinde for intervensjonen som gis. Pasientene ville derfor ha mottatt alle de 3 forskjellige behandlingene ved slutten av studien.

Pasienter med kroniske smerter vil bli bedt om å komme til PI's Lab for 4 besøk. Ved besøk 1, etter å ha samtykket og utført stoffskjermen, vil forsøkspersonen bli stilt spørsmål om smerteopplevelsen. Forsøkspersonene vil deretter fylle ut demografisk og klinisk spørreskjema for å vurdere smerte, humør, angst, historie med tidlige traumer og stress. Pasientene vil bli bedt om å vurdere smertenivået sitt ved å bruke en visuell analog skala (VAS).

Under besøk 1 vil Dr. Geha intervjue pasienter for å spørre om eventuelle tidligere legemiddelallergier, inkludert allergi mot medisiner brukt i denne studien (Levodopa/Carbidopa og Methylphenidat). Dr. Geha vil også forklare de kroniske smertepasientene de mulige bivirkningene av LD/CD og MP og gi dem et legemiddelinformasjonsark for begge medisinene. Forsøkspersonene vil deretter gjennomgå mock-scanning for å lære dem å være i skanneren, noe som vil skje under besøk 2.

Besøk 2, 3 og 4 for kroniske smertepasienter: Ved ankomst vil pasientene bli bedt om å spille Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT) som er en oppgave som vurderer motivasjon. Det har vist seg å være følsomt for dopaminerg tonus hos friske personer. Deretter vil pasientene gjennomgå 60 minutter med funksjonell og strukturell skanning på besøk 2, 3 og 4. Etter skanningen vil enten medikamentet (LD/CD eller MP) eller placeboet bli administrert, og pasientene vil vente i laboratoriet i 3 timer og deretter gjentas EEfRT og skanningen. Smertevurdering vil skje før skanning 1, og før skanning 2. Rekkefølgen (placebo eller medikament) av besøkene vil bli randomisert. Smertevurdering vil bruke VAS og spørreskjemaene oppført nedenfor.

• McGill Pain Questionnaire - Short Form 2 (SF-MPQ-2) er en kortversjon av standard MPQ nevnt ovenfor, med spesielt fokus på bekkensmerter.
• Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ) er et 12-elements selvrapporteringsmål som brukes til å vurdere nevropatisk smerte hos voksne og skille den fra ikke-nevropatisk smerte. Forsøkspersonene vurderer hvert av de 12 elementene på en numerisk skala fra 0 til 100, der 0 indikerer ingen smerte og 100 indikerer den mest ekstreme smerten.
• PainDETECT Questionnaire (PD-Q) er et screeninginstrument for nevropatisk smerte som består av ni elementer, inkludert en tegning for visuell representasjon av smerte. De ni punktene som gjelder gradering av smerte er vurdert på en 6-punkts Likert-skala der 0 = aldri og 5 = veldig sterkt. Smerteforløpsmønster og utstrålende smertedomener inkluderer visuelle representasjoner for å hjelpe til med å beskrive smerte.
• Pain Catastrophizing Scale (PCS) er et 13-elements selvrapporteringsmål på negative holdninger til smerte. Svarene for hvert element presenteres på en 4-punkts Likert-skala fra 0=ikke i det hele tatt og 4=hele tiden.
• Beck Anxiety Index (BAI) er et 21-elements selvrapporteringsmål på alvorlighetsgraden av angstsymptomer den siste uken. Elementer er vurdert på en 4-punkts Likert-skala der 0=ikke i det hele tatt og 3=alvorlig, og høyere score indikerer større angstsymptomer.
• Beck Depression Index (BDI-II) er et 21-elements selvrapporteringsmål for alvorlighetsgraden av depressive symptomer den siste uken. Svarvalg per vare er utsagn kodet numerisk fra 0-3, hvor høyere verdier indikerer større verdifall.
• Early Trauma Inventory - Self Report (ETI-SR) vurderer barndomstraumer på tvers av 62 elementer i fire domener av traumatiske hendelser: generelle traumer, fysiske traumer, følelsesmessige traumer og seksuelle overgrep.
• Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) er et 14-punkts selvrapporteringsmål på anhedoni der forsøkspersoner blir bedt om å rangere gleden/nøyelsen sin for hver gjenstand den siste uken på en 4-punkts Likert-skala fra 1=absolutt godtar til 4 = absolutt uenig, og høyere score indikerer høyere nivåer av statlig anhedoni den siste uken.
• Positive and Negative Affect Schedule (PANAS) er et selvrapporteringsskjema som består av to skalaer (positive og negative følelser) med 10 elementer hver. Svar på hvert element er på en 5-punkts Likert-skala fra 1=ikke i det hele tatt til 5=ekstremt.
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) er et 14-elements selvrapporteringsmål på angst og depresjon for individer som får poliklinisk behandling, og responser skåres fra 0-3 med høyere skårer som indikerer høyere nivåer av angst og/eller. depresjon.
• CSI Questionnaire er et 25-elements selvrapporteringsmål for å avgjøre om symptomene til pasienter er assosiert med sentral sensibilisering (CS). Punktsvarene er på en 4-punkts skala og kan besvares som følger: 0=Aldri, 1= Sjelden, 2=Noen ganger, 3= Ofte og 4=Alltid. Den totale poengsummen vil bli brukt til å estimere alvorlighetsgraden av sentrale sensibiliseringssymptomer.
• Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT) er også en datamaskinbasert flerprøveoppgave. For hver prøve i oppgaven får forsøkspersoner muligheten til å velge mellom to forskjellige oppgavevanskelighetsnivåer (vanskelig eller lett) for å oppnå pengebelønninger. For alle forsøk gjorde deltakerne gjentatte manuelle knappetrykk i løpet av kort tid. For hvert trykk på knappen, heves en virtuell "bar" på skjermen. Deltakerne er kvalifisert til å vinne pengene for hver prøveversjon hvis de kan heve baren til toppen av skjermen innen den tildelte tiden. Forsøk på hardt oppgavenivå krever at forsøkspersonen foretar 100 knappetrykk ved å bruke sin ikke-dominante lillefinger innen 21 sekunder for å lykkes. Forsøk på enkle oppgavenivå krever at forsøkspersonen foretar 30 knappetrykk ved å bruke sin dominerende pekefinger innen 7 sekunder. For enkle oppgaveprøver er forsøkspersoner kvalifisert til å vinne samme sum penger på hver løype hvis de fullfører oppgaven. For vanskelige oppgaveprøver er forsøkspersoner kvalifisert til å vinne høyere beløp, som varierer per prøve. Emner er ikke garantert å vinne belønningen hvis de fullfører oppgaven, ettersom bare noen vanskelige oppgaveprøver er "vinne"-prøver, mens andre er "tap"-prøver der ingen penger er vunnet. For å hjelpe forsøkspersonene med å finne ut hvilke forsøk som er mer sannsynlig å være "vinne"-prøver, presenteres en av tre nøyaktige sannsynlighetssignaler i begynnelsen av hver prøve, for både enkle og vanskelige oppgaver: høy sannsynlighet for å vinne (88 %), middels sannsynlighet for vinner (50 %), og lav vinnersannsynlighet (12 %). Like proporsjoner av hvert sannsynlighetsnivå på tvers av eksperimentet. Hvert sannsynlighetsnivå dukket opp én gang i forbindelse med hvert nivå av belønningsverdi for den vanskelige oppgaven. Forsøk vil bli presentert i samme randomiserte rekkefølge for alle forsøkspersoner. Alle forsøk starter med et 1-sekunds fikseringskryss, etter en 5-sekunders valgperiode der forsøkspersonene blir presentert med informasjon om sannsynligheten for å motta en belønning, og belønningsstørrelsen på den vanskelige oppgaven. Forsøkspersonene blir fortalt at hvis de ikke tar et valg innen 5 sekunder, vil de bli tilfeldig tildelt enten en enkel eller vanskelig oppgave for den prøven. Etter å ha gjort et valg, vises emnene en 1-sekunds Klar-skjerm før oppgaven begynner. Etter oppgaven får forsøkspersoner vist en 2-sekunders tilbakemeldingsskjerm som angir om forsøkspersonen vant penger for den prøven (tilbakemelding om belønning). Totalt tar enkle oppgaveprøver ~15 sekunder å fullføre, mens harde oppgaveprøver tar ~30 sekunder. Forsøkspersonene blir fortalt at de vil motta en grunnpriskompensasjon for deres deltakelse i studien totalt sett. I tillegg blir alle forsøkspersoner fortalt at to av deres "vinn"-forsøk vil bli tilfeldig valgt ved slutten av eksperimentet som "incentivforsøk". For disse insentivforsøkene vil forsøkspersonene motta ekstra reell økonomisk kompensasjon. Deltakerne vil bli informert om at de har tjue minutter på seg til å spille så mange prøver de kan. Likevel, siden vanskelige oppgaveprøver tar omtrent dobbelt så lang tid å fullføre som lette oppgaveprøver, avhenger antall prøver hvert emne kan spille delvis av valgene emnet tar. Dette betyr at beslutningen om å fullføre flere vanskelige oppgaveprøver i begynnelsen av spillet kan redusere antall forsøk, og i sin tur kan det bety at forsøkspersonen ikke får en sjanse til å spille prøvene med høy verdi/høy sannsynlighet som kan vises senere i spillet. Denne avveiningen vil bli grundig forklart for hver enkelt forsøksperson, men forsøkspersonene vil ikke få informasjon om fordelingen av prøvetypene. Målet med denne avveiningen er å bidra til at verken strategisering ved alltid å velge den enkle prøveversjonen, eller ved alltid å velge den harde prøveversjonen, kan føre til en "optimal" oppgaveytelse. Dessuten gir ikke kompleksiteten til variabler (varierende pengebelønning, sannsynlighet, tidspress) seg til en formell beregning av et optimalt svarvalg, og forsøkspersonene må bestemme seg innen kort tid. Dette gjøres for å sikre at fagbeslutninger reflekterer individuelle forskjeller i vilje til å bruke innsats for et gitt nivå av forventet belønningsverdi.