Studie av neoadjuvant Olaparib monoterapi og Olaparib og Durvalumab kombinasjon ved HER2 negativ BRCAm brystkreft (OlympiaN)
En fase II, multisenter, åpen studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til Olaparib monoterapi og Olaparib Plus Durvalumab-kombinasjon som neoadjuvant terapi hos pasienter med BRCA-mutasjoner og tidlig stadium HER2-negativ brystkreft
Denne studien for å lære mer om olaparib og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi og også for å bedre forstå den studerte sykdommen, brystkreft og tilhørende helseproblemer.
Olaparib er en type medikament som kalles en PARP-hemmer (poly [adenosin difosfat-ribose] polymerase). PARP-hemmere kan ødelegge kreftceller som ikke er flinke til å reparere DNA-skader. Olaparib er også godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) og i andre land for behandling av kvinner med BRCA-mutert, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2)-negativ metastatisk brystkreft.
Durvalumab er en type kreftmedisin kalt immunterapi som retter seg mot kreftceller ved å blokkere signalet som hindrer immunsystemet i å se kreftcellen. Immunsystemet ditt kan da angripe og drepe kreftcellene. Durvalumab er godkjent av FDA og EMA for behandling av pasienter med lokalt avansert ikke-småcellet lungekreft etter å ha mottatt cellegiftbehandling og omfattende småcellet lungekreft i kombinasjon med kjemoterapi.
Noen deler av denne studien er eksperimentelle, noe som betyr at durvalumab og kombinasjonen av olaparib og durvalumab fortsatt er i utviklingsstadiet for behandling av brystkreft, og de er ikke godkjent for behandling av brystkreft, med unntak av bruk i forskningsstudier som f.eks. dette.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Undersøkelsen av olaparib som monoterapi eller olaparib i kombinasjon med durvalumab hos pasienter med tidlig stadium BRCAm, østrogenreseptor (ER)-negativ eller ER-lav, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2)-negativ brystkreft som er kandidater for neoadjuvant terapi støtter den pågående innsatsen for å identifisere nye midler og nye medikamentkombinasjoner som kan forbedre patologisk fullstendig respons (pCR) og hendelsesfri overlevelse (EFS). Hos pasienter med lavere risiko (T1b-c/N0) for tilbakefall av sykdom og høyere sjanse for helbredelse, kan monoterapi olaparib gi adekvat neoadjuvant behandling. I motsetning til dette kan monoterapi olaparib være utilstrekkelig neoadjuvant behandling for de pasientene med høyere risiko (T2/N0 eller T1/N1) for tilbakefall, og tillegg av en immunkontrollpunkthemmer (ICI) til det neoadjuvante regimet kan forbedre langsiktige resultater som ble sett i KEYNOTE-522 og GeparNuevo. Imidlertid støtter risikoen for irreversible immunmedierte bivirkninger (AE) i det endokrine systemet på grunn av ICI-bruk bruken av ICI-er kun i gruppen av pasienter med høyere risiko for tilbakefall av sykdom. For både lavere og høyere risikogrupper har studiebehandlingene potensial for utvikling av deeskaleringsstrategier i denne sykdomssettingen der tradisjonelle kjemoterapiregimer kan unngås helt.
Mens vurdering av effekten av kombinasjonen av olaparib og durvalumab pågår, er det tilstrekkelig sikkerhetsdata tilgjengelig til å utvikle en sikkerhets- og tolerabilitetsprofil for kombinasjonen.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Melbourne, Australia, 3000
- Research Site
-
-
-
-
-
Brussels, Belgia, 1200
- Research Site
-
Liège, Belgia, 4000
- Research Site
-
-
-
-
Colorado
-
Greeley, Colorado, Forente stater, 80631
- Research Site
-
Loveland, Colorado, Forente stater, 80537
- Research Site
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
- Research Site
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97239
- Research Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- Research Site
-
-
-
-
-
Jerusalem, Israel, 91120
- Research Site
-
Kfar Saba, Israel, 44218
- Research Site
-
Ramat Gan, Israel, 5262000
- Research Site
-
Rehovot, Israel, 76100
- Research Site
-
-
-
-
-
Bologna, Italia, 40138
- Research Site
-
Meldola, Italia, 47014
- Research Site
-
Modena, Italia, 41124
- Research Site
-
Roma, Italia, 00168
- Research Site
-
-
-
-
-
A Coruña, Spania, 15006
- Research Site
-
Barcelona, Spania, 08036
- Research Site
-
Barcelona, Spania, 8035
- Research Site
-
Cáceres, Spania, 10003
- Research Site
-
Hospitalet deLlobregat, Spania, 08907
- Research Site
-
Lleida, Spania, 25198
- Research Site
-
Madrid, Spania, 28041
- Research Site
-
Málaga, Spania, 29010
- Research Site
-
Seville, Spania, 41009
- Research Site
-
Seville, Spania, 41013
- Research Site
-
Valencia, Spania, 46010
- Research Site
-
-
-
-
-
Nottingham, Storbritannia, NG5 1PB
- Research Site
-
-
-
-
-
Augsburg, by, Tyskland, 86156
- Research Site
-
Cologne, Tyskland, 50931
- Research Site
-
Essen, Tyskland, 45130
- Research Site
-
Hamburg, Tyskland, 20246
- Research Site
-
Hanover, Tyskland, 30625
- Research Site
-
Heidelberg, Tyskland, 69120
- Research Site
-
München, Tyskland, 81377
- Research Site
-
-
-
-
-
Rankweil, Østerrike, 6830
- Research Site
-
Salzburg, Østerrike, 5020
- Research Site
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Menn eller kvinner ≥18 år
- Minimum kroppsvekt på 30 kg
- I stand til å gi signert informert samtykke.
- Mannlige og kvinnelige deltakere i fertil alder må bruke effektive prevensjonsmetoder
Histologisk bekreftet, nylig diagnostisert, primær, operabel, ikke-metastatisk invasiv brystkreft med følgende egenskaper:
--ER-negativ eller ER-lav definert som IHC kjernefysisk farging ≤10 %
HER2-negativ (ikke kvalifisert for anti-HER2-behandling) definert som:
- IHC 0, 1+ uten in situ hybridisering ELLER
- In situ hybridisering ikke-amplifisert med forhold mindre enn 2,0 OR
- In situ hybridisering gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 6 signaler/celler
Klinisk TNM staging (per AJCC 8. utgave) som følger:
- T1b (>5 mm men ≤10 mm), N0, ingen kjente metastaser (M0 eller MX); ELLER
- T1c (>10 mm men ≤20 mm), N0, ingen kjente metastaser (M0 eller MX); ELLER
- T1 (>1 mm men ≤20 mm), N1, ingen kjente metastaser (M0 eller MX); ELLER
- T2 (>20 mm men ≤50 mm), N0, ingen kjente metastaser (M0 eller MX).).
- Dokumentert skadelig eller mistenkt skadelig mutasjon i BRCA1 eller BRCA2 fra lokal BRCA-testing ved bruk av enten en kimlinje- eller tumortest.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
- Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon
- Deltakeren må være villig til å gjennomgå en baseline forskningsbiopsi før start av studiebehandling.
- Deltakeren må være villig til å ha rester av tumorvev/FFPE fra den diagnostiske biopsien innsendt for forskningsformål, hvis tilgjengelig.
Ekskluderingskriterier:
- Alle bevis på andre sykdommer (som alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer eller aktive, ukontrollerte infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, ukontrollert hypertensjon, nylig [innen 3 måneder] hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, nyretransplantasjon, aktiv blødningssykdommer, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi
- Refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen, manglende evne til å svelge det formulerte produktet
- Anamnese med en annen primær malignitet bortsett fra malignitet behandlet med kurativ hensikt uten kjent aktiv sykdom i ≥5 år før den første dosen av studieintervensjon og med lav potensiell risiko for residiv
- Deltakere med MDS eller AML
- Kun for deltakere med høyere risiko (kohort B): Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, granulomatose med polyangiitt , Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt osv.), autoimmun pneumonitt og autoimmun myokarditt
- Kjent aktiv hepatittinfeksjon, positivt hepatitt C antistoff, hepatitt B virus overflateantigen eller hepatitt B virus kjerneantistoff
- Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus med mindre det for øyeblikket er i effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagelig virusmengde innen 6 måneder
- Historie med arytmi (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for vedvarende behandling eller asymptomatisk takycardia.
- Deltakeren må ikke ha hatt noen tidligere behandling for den aktuelle brystkreften, inkludert kirurgi, kjemoterapi, hormonbehandling, stråling eller eksperimentell terapi
- Kun for deltakere med høyere risiko (kohort B): Tidligere eksponering for anti-PD1-, anti-PD-L1- eller anti-CTLA4-midler (ICIs); ELLER et middel rettet mot andre ko-inhiberende eller co-stimulerende T-celle reseptorer
- Eventuell samtidig behandling mot kreft
- Større kirurgisk prosedyre (unntatt plassering av vaskulær tilgang, lokal kirurgi av isolerte lesjoner eller diagnostisk stadieinndeling) innen 2 uker etter den første dosen med studieintervensjon
- Kun for deltakere med høyere risiko (kohort B): Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab.
Samtidig bruk av:
- Kjente sterke cytokrom P450 (CYP3A)-hemmere eller moderate CYP3A-hemmere innen 2 uker før første dose av studieintervensjon
- Kjente sterke CYP3A-induktorer eller moderate CYP3A-induktorer. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort A
Kohort A vil bestå av en populasjon med lavere risiko av deltakere med HER2-negativ ER-negativ eller ER-lav definert som å ha en tumorstørrelse >5 mm og ≤20 mm og N0 (T1b-c/N0).
|
Neoadjuvant olaparib monoterapi (300 mg BID) i fire til seks 28-dagers sykluser.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort B
Kohort B vil bestå av en populasjon med høyere risiko av deltakere med HER2-negativ ER-negativ eller ER-lav definert som å ha en tumorstørrelse på >20 mm men ≤50 mm og N0 (T2/N0), eller ha en tumorstørrelse på >1 mm men ≤20 mm og N1 (T1/N1).
|
Neoadjuvant kombinasjonsbehandling med olaparib (300 mg BID) pluss durvalumab (1500 mg IV Q4W) i fire til seks 28-dagers sykluser.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
For å evaluere effekten, målt ved pCR (patologisk fullstendig respons) rate, av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsbehandling, som vurdert av sentral patologigjennomgang.
Tidsramme: Ca. 4 til 6 måneder
|
pCR er definert som ypT0/Tis ypN0 (dvs. ingen invasiv rest i bryst og aksillære lymfeknuter ved evaluering av den fullstendige resekerte brystprøven og alle samplede regionale lymfeknuter) etter fullføring av neoadjuvant systemisk terapi.
|
Ca. 4 til 6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
For å evaluere effekten, målt ved pCR-hastighet, av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi som vurdert av lokal patologigjennomgang
Tidsramme: Ca. 4 til 6 måneder
|
pCR er definert som ypT0/Tis ypN0 (dvs. ingen invasiv rest i bryst og aksillære lymfeknuter ved evaluering av den fullstendige resekerte brystprøven og alle samplede regionale lymfeknuter) etter fullføring av neoadjuvant systemisk terapi.
|
Ca. 4 til 6 måneder
|
|
For å evaluere effekten, målt ved RCB (residual cancer byrde), av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi som vurdert av sentral patologigjennomgang
Tidsramme: Ca. 4 til 6 måneder
|
RCB-indeksverdi ved bruk av 6 variabler for å kategorisere respons i 1 av 4 klasser: RCB 0 (pCR), I (minimal RCB), II (moderat RCB) og III (omfattende RCB).
|
Ca. 4 til 6 måneder
|
|
For å evaluere effekten, målt ved RCB, av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi som vurdert av lokal patologigjennomgang
Tidsramme: Ca. 4 til 6 måneder
|
RCB-indeksverdi ved bruk av 6 variabler for å kategorisere respons i 1 av 4 klasser: RCB 0 (pCR), I (minimal RCB), II (moderat RCB) og III (omfattende RCB).
|
Ca. 4 til 6 måneder
|
|
For å evaluere effekten av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi når det gjelder endring fra baseline tumorvolum. Tumorvolum vil bli vurdert ved lokal radiologigjennomgang.
Tidsramme: Ca. 4 til 6 måneder
|
Prosentvis endring i tumorvolum fra baseline etter 3 behandlingssykluser vil bli målt ved hjelp av MR. Baseline er definert som den siste målingen før første administrasjon av studieintervensjon. Prosentvis endring fra baseline er definert som: (forskjell i verdi mellom post-baseline volum og baseline volum) delt på baseline volum og multiplisert med 100. |
Ca. 4 til 6 måneder
|
|
For å evaluere effekten av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi når det gjelder endring fra baseline tumorvolum. Tumorvolum vil bli vurdert ved lokal radiologigjennomgang.
Tidsramme: Ca. 4 til 6 måneder
|
Prosentvis endring i tumorvolum fra baseline etter 6 behandlingssykluser vil bli målt ved hjelp av MR. Baseline er definert som den siste målingen før første administrasjon av studieintervensjon. Prosentvis endring fra baseline er definert som: (forskjell i verdi mellom post-baseline volum og baseline volum) delt på baseline volum og multiplisert med 100. |
Ca. 4 til 6 måneder
|
|
For å evaluere effekten av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi ved vurdering av EFS (hendelsesfri overlevelse).
Tidsramme: Ca. 3 år
|
EFS er definert som tiden fra den første dosen av studieintervensjonsadministrering til noen av følgende hendelser: sykdomsprogresjon som utelukker kirurgi, lokalt eller fjernt tilbakefall etter operasjon, andre primære malignitet (brystkreft eller andre invasive kreftformer) eller død på grunn av evt. årsaken.
|
Ca. 3 år
|
|
Sikkerhets- og tolerabilitetsprofil for olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsterapi ved vurdering av uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger (AE/SAE)
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) karakter og endringer i CTCAE karakter
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
|
Antall deltakere med bivirkninger/alvorlige bivirkninger av olaparib monoterapi og olaparib pluss durvalumab kombinasjonsbehandling.
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Data vil inkludere kliniske observasjoner, EKG-parametere, hematologi/klinisk kjemi, vitale tegn vurdert som antall deltakere med uønskede hendelser.
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
|
Sikkerhets- og tolerabilitetsprofil for olaparib monoterapi når det gis som adjuvant terapi til deltakere som oppnår pCR ved vurdering av AE/SAE
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) karakter og endringer i CTCAE karakter
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
|
Antall deltakere med bivirkninger/alvorlige bivirkninger av olaparib monoterapi når det gis som adjuvant terapi til deltakere som oppnår pCR.
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Data vil inkludere kliniske observasjoner, EKG-parametere, hematologi/klinisk kjemi, vitale tegn vurdert som antall deltakere med uønskede hendelser.
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
|
Systolisk blodtrykk (SBP), diastolisk blodtrykk (DBP)
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
millimeter kvikksølv (mmHg)
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
|
Kroppstemperatur
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Celsius (°C)
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
|
Puls (puls)
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Slag per minutt (BPM)
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
|
Vekt
Tidsramme: Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Kilogram (kg)
|
Gjennom studieavslutning, rundt 15 måneder for enkeltpasient
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Anitra Fielding, MBChB, AstraZeneca
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- D931CC00001
- 2021-005231-22 (EudraCT-nummer)
- 2023-503529-20-00 (Registeridentifikator: CTIS (EU))
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .