En fase 1b/2-studie som evaluerer sikkerhet og effekt av CAPecitabin i kombinasjon med Ni-rapaRIb i HER2-negativ avansert brystkreft (CAPRICE)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinner eller menn over 18 år
2. Histologisk bekreftet avansert brystkreft (metastatisk eller lokalt avansert)
3. Tumor uten overekspresjon av HER2 (HER2 1+ i IHC, eller IHC 2+ og FISH/CISH negative) i prøver fra primær og/eller sekundær svulst
4. Hormonreseptorstatus kjent
5. Endokrin-ufølsom (hormonreseptornegativ eller endokrin (aromatasehemmer)-resistent (en CDK4/6-basert endokrin behandling må ha blitt gitt som en førstelinje i andrelinjebehandling, med mindre primær endokrin-refraktær sykdom som definert som tilbakefall innen første 2 år med aromatasebasert adjuvant endokrin behandling eller progresjon under endokrin behandling administrert for metastatisk sykdom innen 6 måneder etter oppstart))
6. Pasienter med progressiv sykdom som er kvalifisert for behandling med kapecitabin: etter svikt i taksaner og antracyklinbasert kjemoterapi (med mindre kontraindisert) (neoadjuvant, adjuvant eller metastatisk setting)
7. En representativ tumorprøve må være tilgjengelig for molekylær testing. En arkivprøve av svulster kan sendes inn (<6 måneder); men hvis en ikke er tilgjengelig, må en nyinnhentet tumorbiopsiprøve sendes inn i stedet
8. Målbar sykdom i henhold til RECIST1.1

9. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser fra sentralnervesystemet (CNS) er ikke kvalifisert. Pasienter med en historie med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

   1. Målbar eller ikke-målbar sykdom, i henhold til RECIST v. 1.1, må være tilstede utenfor CNS
   2. Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
   3. Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
   4. Det er ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening av hjerneskanningen.
   5. Pasienten har ikke mottatt stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling eller helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
   6. Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.

Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening-hjerneskanningen.

10. Pasienter må ha en estimert overlevelse på minst 3 måneder 11. WHO ytelsesstatus (ECOG) fra 0 til 1 12. Adekvat hematologisk og koagulasjonsfunksjon: Hb ≥ 10,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm3 blodplater ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Tilstrekkelig leverfunksjon: total serumbilirubin ≤ 1x ULN, eller total bilirubin ≤ 2,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom, ALAT og ASAT ≤ 1,5 x ULN 14. Tilstrekkelig ≤ nyrefunksjon 5 x ULN. ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min 15. Tilstrekkelig ionebalanse: kalium, kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen 16. Deltakeren må ha normalt blodtrykk eller tilstrekkelig behandlet og kontrollert hypertensjon17. En kvinnelig deltaker er kvalifisert hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

• Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER

• Er en WOCBP og må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (beskrevet i 6.6.2) under behandling og i minst 180 dager etter seponering av studiemedikamenter.

  18. En WOCBP må ha en negativ graviditetstest (svært sensitiv urintest eller serumtest som kreves av lokale forskrifter) innen 72 timer før den første dosen av studiebehandlingen.

  19. Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen:

• Avstå fra å donere sæd
• Må godta å bruke et mannlig kondom (og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lekke) 20. Pasienten må være tilknyttet et trygdesystem 21. Pasientinformasjon og skriftlig informert samtykke undertegnet 22. Må kunne svelge og beholde oralt administrert studiebehandling. 23. For ekspansjonskohort: inkludering vil bli gjort angående tilgjengeligheten av homolog rekombinasjonsstatus

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en PARP-hemmer og capecitabin for metastatisk sykdom, (pasienter behandlet med disse legemidlene i adjuvant setting har lov til å delta hvis de opplevde 2 år fra avsluttet behandling og metastatisk tilbakefall)
2. Pasienten har dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel (DPD)
3. Pasienter skal ikke ha mottatt målrettet kjemoterapi mot kreft innen 2 uker før studien. Endokrin behandling må ha blitt avbrutt 7 eller flere dager før syklus 1 dag 1. Deltakeren må ikke ha fått undersøkelsesbehandling administrert innen 4 uker eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst , før den første planlagte doseringsdagen i denne studien.
4. Palliativ strålebehandling må være gjennomført 14 eller flere dager før syklus 1 dag 1. Bifosfonater og denosumab er tillatt.
5. Større operasjon innen 3 uker før registrering. Pasienter må ha kommet seg etter tidligere større operasjoner før registrering.
6. Vedvarende toksisitet (≥NCI-CTCAE grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia og NCI-CTCAE grad 2 perifer nevropati.
7. Immunkompromitterte pasienter (f.eks. HIV) for del I og men pasienter med godt kontrollert HIV kan inkluderes i del II (negativ virusmengde)
8. Pasienter som vurderes å ha lav medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødningsdiateser, eller posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES).
9. Gjennomsnittlig hvile-QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 påfølgende elektrokardiogrammer ved bruk av Fridericias korreksjon.
10. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
11. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin, pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av niraparib, og pasienter med langvarig oral antikoagulantbehandling.
12. Gravide eller ammende kvinner. Deltakeren må godta å ikke amme under studien og i 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen
13. Kjent overfølsomhet overfor niraparib eller capecitabin eller noen av hjelpestoffene i produktene
14. Pasienten får eller har mottatt sorivudin eller brivudin innen 4 uker før oppstart av capecitabin
15. Pasienten har fått en transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) ≤ 4 uker før oppstart av protokollbehandling
16. Pasienten har mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) ≤ 4 uker før oppstart av protokollbehandling
17. Pasienten har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som vedvarte > 4 uker
18. Pasienten har en kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML)
19. Pasienten har en diagnose, påvisning eller behandling av en annen type kreft ≤ 2 år før oppstart av studieterapi med følgende unntak: basal- eller plateepitelkarsinom i huden, livmorhalskreft in situ som har blitt definitivt behandlet, adekvat behandlet ikke-melanom hud kreft, duktalt karsinom in situ (DCIS) i brystet.
20. Pasienten har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen (HBsAg]-reaksjon) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] er påvist)
21. Deltakerne har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av studieregistrering. 22. Deltakerne har nåværende aktiv pneumonitt eller en historie med pneumonitt som krever steroider (en hvilken som helst dose) eller immunmodulerende behandling innen 90 dager etter planlagt oppstart av studien.