Badanie fazy 1b/2 oceniające bezpieczeństwo i skuteczność CAPecytabiny w skojarzeniu z Ni-rapaRIB w zaawansowanym raku piersi HER2-ujemnym (CAPRICE)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety lub mężczyźni w wieku 18 lat lub więcej
2. Potwierdzony histologicznie zaawansowany rak piersi (przerzutowy lub miejscowo zaawansowany)
3. Guz bez nadekspresji HER2 (HER2 1+ w IHC lub IHC 2+ i FISH/CISH ujemny) w próbkach z guza pierwotnego i/lub wtórnego
4. Znany status receptorów hormonalnych
5. Niewrażliwe na hormony (bez receptora hormonalnego lub oporne na hormony (inhibitory aromatazy) (leczenie hormonalne oparte na CDK4/6 musiało być zastosowane jako leczenie pierwszego rzutu leczenia drugiego rzutu, chyba że pierwotna choroba oporna na leczenie hormonalne zdefiniowana jako nawrót w ciągu pierwsze 2 lata adjuwantowej terapii hormonalnej opartej na aromatazie lub progresja w trakcie leczenia hormonalnego stosowanego z powodu choroby przerzutowej w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia))
6. Pacjenci z chorobą postępującą, którzy kwalifikują się do leczenia kapecytabiną: po niepowodzeniu taksanów i chemioterapii opartej na antracyklinach (o ile nie ma przeciwwskazań) (neoadiuwantowa, adjuwantowa lub przerzutowa)
7. Reprezentatywna próbka guza musi być dostępna do badań molekularnych. Można przedłożyć archiwalny wycinek guza (<6 miesięcy); jeśli jednak taki nie jest dostępny, zamiast tego należy przedłożyć nowo pobraną próbkę biopsji guza
8. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST1.1

9. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie kwalifikują się. Pacjenci z historią leczonych uszkodzeń OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Mierzalna lub niemierzalna choroba, zgodnie z RECIST v. 1.1, musi być obecna poza OUN
   2. Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
   3. Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
   4. Nie ma dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy a przesiewowym skanem mózgu.
   5. Pacjent nie otrzymał radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   6. Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.

Bezobjawowi chorzy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu.

10. Szacowany czas przeżycia pacjentów musi wynosić co najmniej 3 miesiące 11. Stan sprawności wg WHO (ECOG) od 0 do 1 12. Prawidłowa funkcja hematologiczna i krzepnięcia: Hb ≥ 10,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm3 płytki krwi ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1x GGN lub bilirubina całkowita ≤ 2,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta, ALAT i ASAT ≤ 1,5 x GGN 14. Właściwa czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min 15. Odpowiedni bilans jonowy: potas, wapń (skorygowany o albuminę surowicy), magnez, sód i fosfor w normie dla danej placówki 16. Uczestnik musi mieć prawidłowe ciśnienie krwi lub odpowiednio leczone i kontrolowane nadciśnienie17. Uczestnik płci żeńskiej kwalifikuje się, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

• Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB

• Jest WOCBP i musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (opisanej w punkcie 6.6.2) podczas leczenia i przez co najmniej 180 dni po odstawieniu badanych leków.

  18. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego (wysoce czuły test z moczu lub test z surowicy, zgodnie z wymogami lokalnych przepisów) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  19. Uczestnicy płci męskiej kwalifikują się do udziału, jeśli w okresie interwencji i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku wyrażą zgodę na następujące warunki:

• Powstrzymaj się od oddawania nasienia
• Musi wyrazić zgodę na użycie męskiej prezerwatywy (i powinien zostać poinformowany o korzyściach dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać) 20. Pacjent musi być objęty systemem ubezpieczeń społecznych 21. Informacje dla pacjenta i pisemny formularz świadomej zgody podpisany 22. Musi być w stanie połknąć i zatrzymać doustnie podany badany lek. 23. Dla kohorty ekspansji: włączenie zostanie przeprowadzone w odniesieniu do dostępności statusu rekombinacji homologicznej

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP i kapecytabiną z powodu choroby przerzutowej (Pacjenci leczeni tymi lekami w ramach leczenia adjuwantowego mogą uczestniczyć, jeśli wystąpią u nich 2 lata od zakończenia leczenia i nawrót przerzutów)
2. Pacjent ma niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)
3. Pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii przeciwnowotworowej ani terapii celowanej w ciągu 2 tygodni przed badaniem. Terapię hormonalną należy przerwać na 7 lub więcej dni przed cyklem 1. Dzień 1. Uczestnik nie mógł otrzymać terapii eksperymentalnej w ciągu 4 tygodni lub w odstępie czasu krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy , przed pierwszym planowanym dniem dawkowania w tym badaniu.
4. Radioterapia paliatywna musi być zakończona co najmniej 14 dni przed cyklem 1. Dzień 1. Dozwolone są bifosfoniany i denosumab.
5. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed rejestracją. Przed rejestracją pacjenci musieli dojść do siebie po wcześniejszej poważnej operacji.
6. Utrzymująca się toksyczność (stopień 2 wg NCI-CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2 wg NCI-CTCAE.
7. Pacjenci z obniżoną odpornością (np. HIV) dla części I, ale pacjenci z dobrze kontrolowanym HIV mogą być włączeni do części II (ujemne miano wirusa)
8. Pacjenci uznani za pacjentów niskiego ryzyka medycznego z powodu poważnego, niekontrolowanego schorzenia, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niestabilnej dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca, czynnej choroby wrzodowej żołądka lub zapalenia błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna lub zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).
9. Średni spoczynkowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 kolejnych elektrokardiogramów z zastosowaniem poprawki Fridericii.
10. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
11. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie, pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie niraparybu oraz pacjenci długotrwale leczeni doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
13. Znana nadwrażliwość na niraparyb lub kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktów
14. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał sorywudynę lub brywudynę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną
15. Pacjent otrzymał transfuzję (płytki krwi lub krwinki czerwone) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu
16. Pacjent otrzymał czynniki stymulujące wzrost kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowana erytropoetyna) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
17. U pacjenta występowała jakakolwiek znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie
18. Pacjent ma jakąkolwiek znaną historię zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML)
19. U pacjenta zdiagnozowano, wykryto lub leczono inny rodzaj nowotworu ≤ 2 lata przed rozpoczęciem badanej terapii, z następującymi wyjątkami: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, który został ostatecznie wyleczony, odpowiednio leczona skóra inna niż czerniak rak, rak przewodowy in situ (DCIS) piersi.
20. U pacjenta rozpoznano czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg]) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [jakościowy] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV])
21. Uczestnicy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia rejestracji badania. 22. Uczestnicy mają obecnie czynne zapalenie płuc lub jakiekolwiek zapalenie płuc w wywiadzie wymagające sterydów (dowolna dawka) lub leczenia immunomodulującego w ciągu 90 dni od planowanego rozpoczęcia badania.