Studie fáze 1b/2 hodnotící bezpečnost a účinnost CAPecitabinu v kombinaci s Ni-rapaRIb u HER2-negativního pokročilého karcinomu prsu (CAPRICE)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy nebo muži ve věku 18 a více let
2. Histologicky potvrzená pokročilá rakovina prsu (metastatická nebo lokálně pokročilá)
3. Nádor bez nadměrné exprese HER2 (HER2 1+ v IHC, nebo IHC 2+ a FISH/CISH negativní) ve vzorcích z primárního a/nebo sekundárního nádoru
4. Stav hormonálních receptorů je znám
5. Endokrinně necitlivá (negativní na hormonální receptory nebo endokrinní (inhibitor aromatázy) rezistentní (endokrinní léčba založená na CDK4/6 musí být podána jako první linie léčby druhé linie, pokud není primární endokrinně refrakterní onemocnění definované jako relaps v rámci první 2 roky adjuvantní endokrinní terapie na bázi aromatázy nebo progrese při endokrinní léčbě podávané pro metastatické onemocnění do 6 měsíců od zahájení))
6. Pacienti s progresivním onemocněním, kteří jsou způsobilí k léčbě kapecitabinem: po selhání taxanů a chemoterapie na bázi antracyklinů (pokud není kontraindikována) (neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastazující)
7. Pro molekulární testování musí být k dispozici reprezentativní vzorek nádoru. Může být předložen archivní vzorek nádoru (<6 měsíců); pokud však není k dispozici, musí být místo něj předložen nově získaný bioptický vzorek nádoru
8. Měřitelné onemocnění podle RECIST1.1

9. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS) nejsou vhodné. Pacienti s anamnézou léčených lézí CNS jsou způsobilí, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

   1. Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST v. 1.1 musí být přítomné mimo CNS
   2. Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
   3. Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
   4. Neexistuje žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovým skenem mozku.
   5. Pacient nedostal stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
   6. Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.

Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screening mozku.

10. Pacienti musí mít odhadované přežití alespoň 3 měsíce 11. výkonnostní stav WHO (ECOG) od 0 do 1 12. Přiměřená hematologická a koagulační funkce: Hb ≥ 10,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm3 trombocyty ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Adekvátní jaterní funkce: celkový sérový bilirubin ≤ 1x ULN nebo celkový bilirubin ≤ 2,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem, ALT a AST ≤ 1,5 x ULN 14. Adekvátní renální funkce: kreatin ≤ 1,1 séra ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min 15. Přiměřená iontová rovnováha: draslík, vápník (upraveno na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci 16. Účastník musí mít normální krevní tlak nebo adekvátně léčenou a kontrolovanou hypertenzi17. Účastnice je způsobilá, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

• Není ženou v plodném věku (WOCBP) NEBO

• Je WOCBP a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody (popsané v 6.6.2) během léčby a po dobu nejméně 180 dnů po vysazení studovaných léků.

  18. WOCBP musí mít negativní těhotenský test (vysoce citlivý test moči nebo sérový test podle požadavků místních předpisů) do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.

  19. Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během období intervence a alespoň 90 dnů po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím:

• Zdržet se darování spermatu
• Musí souhlasit s používáním mužského kondomu (a měl by být také informován o výhodách pro partnerku při používání vysoce účinné metody antikoncepce, protože kondom může prasknout nebo prosakovat) 20. Pacient musí být zapojen do systému sociálního zabezpečení 21. Podepsané informace pro pacienta a písemný informovaný souhlas 22. Musí být schopen polykat a uchovávat perorálně podávanou studijní léčbu. 23. Pro expanzní kohortu: zahrnutí bude provedeno s ohledem na dostupnost stavu homologní rekombinace

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem PARP a kapecitabinem pro metastatické onemocnění (Pacienti léčení těmito léky v adjuvantní léčbě se mohou zúčastnit, pokud u nich došlo 2 roky od ukončení léčby a došlo k relapsu metastáz)
2. Pacient má nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
3. Pacienti nesměli podstoupit protirakovinnou chemoterapii, cílenou terapii během 2 týdnů před studií. Endokrinní terapie musí být přerušena 7 nebo více dní před 1. cyklem 1. Dnem 1. Účastníkovi nesmí být podána hodnocená terapie během 4 týdnů nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je delší před prvním plánovaným dnem dávkování v této studii.
4. Paliativní radioterapie musí být dokončena 14 nebo více dní před cyklem 1 den 1. Bifosfonáty a denosumab jsou povoleny.
5. Velká operace do 3 týdnů před registrací. Pacienti se před registrací musí zotavit z dřívější velké operace.
6. Přetrvávající toxicity (≥ NCI-CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie a NCI-CTCAE stupně 2 periferní neuropatie.
7. Imunokompromitovaní pacienti (např. HIV) pro část I, ale pacienti s dobře kontrolovaným HIV by mohli být zahrnuti do části II (negativní virová zátěž)
8. Pacienti s nízkým zdravotním rizikem v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy, aktivní krvácivé diatézy nebo syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES).
9. Průměrný klidový QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočítaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů pomocí Fridericiovy korekce.
10. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
11. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky, pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí niraparibu, a pacienti s dlouhodobou perorální antikoagulační terapií.
12. Těhotné nebo kojící ženy. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie a 30 dnů po poslední dávce studijní léčby
13. Známá přecitlivělost na niraparib nebo kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku
14. Pacient v současné době užívá nebo dostával sorivudin nebo brivudin během 4 týdnů před zahájením léčby kapecitabinem
15. Pacient dostal transfuzi (trombocyty nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie
16. Pacient dostal faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie
17. Pacient měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny
18. Pacient má v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML)
19. Pacient má diagnózu, detekci nebo léčbu jiného typu rakoviny ≤ 2 roky před zahájením studijní terapie s následujícími výjimkami: bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ, který byl definitivně léčen, adekvátně léčená nemelanomová kůže rakovina, duktální karcinom in situ (DCIS) prsu.
20. Pacient má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg] reakce) nebo hepatitida C (např. je detekován virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [kvalitativní]
21. Účastníci obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení registrace studie. 22. Účastníci mají současnou aktivní pneumonitidu nebo jakoukoli anamnézu pneumonitidy vyžadující steroidy (jakékoli dávky) nebo imunomodulační léčbu do 90 dnů od plánovaného zahájení studie.