Uno studio di fase 1b/2 che valuta la sicurezza e l'efficacia della CAPecitabina in combinazione con Ni-rapaRIb nel carcinoma mammario avanzato HER2-negativo (CAPRICE)

Criterio di inclusione:

1. Donne o uomini di età pari o superiore a 18 anni
2. Carcinoma mammario avanzato istologicamente confermato (metastatico o localmente avanzato)
3. Tumore senza sovraespressione di HER2 (HER2 1+ in IHC, o IHC 2+ e FISH/CISH negativo) in campioni prelevati dal tumore primario e/o secondario
4. Stato del recettore ormonale noto
5. Endocrino-insensibile (recettore ormonale negativo o Endocrino (inibitore dell'aromatasi)-resistente (un trattamento endocrino a base di CDK4/6 deve essere stato somministrato come trattamento di prima linea o di seconda linea, a meno che la malattia primaria endocrino-refrattaria definita come recidiva all'interno del primi 2 anni di terapia endocrina adiuvante a base di aromatasi o progressione sotto trattamento endocrino somministrato per malattia metastatica entro 6 mesi dall'inizio))
6. Pazienti con malattia progressiva eleggibili a un trattamento con capecitabina: dopo fallimento della chemioterapia a base di taxani e antracicline (salvo controindicazioni) (impostazione neoadiuvante, adiuvante o metastatica)
7. Per i test molecolari deve essere disponibile un campione tumorale rappresentativo. Può essere presentato un campione di tumore d'archivio (<6 mesi); tuttavia, se non è disponibile, deve essere presentato un campione di biopsia del tumore appena ottenuto
8. Malattia misurabile secondo RECIST1.1

9. Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in attiva progressione non sono ammissibili. I pazienti con una storia di lesioni del SNC trattate sono eleggibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   1. La malattia misurabile o non misurabile, secondo RECIST v. 1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale
   2. Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
   3. Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
   4. Non vi è alcuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la scansione cerebrale di screening.
   5. - Il paziente non ha ricevuto radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o radioterapia dell'intero cervello nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
   6. Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.

I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.

10. I pazienti devono avere una sopravvivenza stimata di almeno 3 mesi 11. Performance status OMS (ECOG) da 0 a 1 12. Adeguata funzione ematologica e della coagulazione: Hb ≥ 10,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm3 piastrine ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica totale ≤ 1x ULN, o bilirubina totale ≤ 2,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata, ALT e AST ≤ 1,5 x ULN 14. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min 15. Adeguato equilibrio ionico: potassio, calcio (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituzione 16. Il partecipante deve avere una pressione sanguigna normale o un'ipertensione adeguatamente trattata e controllata17. Una partecipante di sesso femminile è idonea se non è incinta o non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

• Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE

• È un WOCBP e deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (descritto in 6.6.2) durante il trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

  18. Un WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo (test delle urine altamente sensibile o test del siero come richiesto dalle normative locali) entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.

  19. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio:

• Astenersi dal donare lo sperma
• Deve accettare di utilizzare un preservativo maschile (e deve anche essere informato del vantaggio per una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in quanto un preservativo potrebbe rompersi o perdere liquido) 20. Il paziente deve essere iscritto a un sistema di previdenza sociale 21. Informazioni sul paziente e modulo di consenso informato scritto firmato 22. Deve essere in grado di deglutire e conservare il trattamento in studio somministrato per via orale. 23. Per la coorte di espansione: l'inclusione verrà effettuata per quanto riguarda la disponibilità dello stato di ricombinazione omologa

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore di PARP e capecitabina per la malattia metastatica (i pazienti trattati con questi farmaci nel contesto adiuvante possono partecipare se hanno manifestato 2 anni dalla fine del trattamento e recidiva metastatica)
2. Il paziente ha un deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
3. I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia antitumorale, terapia mirata entro 2 settimane prima dello studio. La terapia endocrina deve essere stata interrotta 7 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Il partecipante non deve aver ricevuto la terapia sperimentale entro 4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, qualunque sia il più lungo , prima del primo giorno di somministrazione programmato in questo studio.
4. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 14 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Sono consentiti bifosfonati e denosumab.
5. Chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della registrazione. I pazienti devono essersi ripresi da precedenti interventi chirurgici importanti prima della registrazione.
6. Tossicità persistenti (grado 2 NCI-CTCAE) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e neuropatia periferica di grado 2 NCI-CTCAE.
7. Pazienti immunocompromessi (ad es. HIV) per la parte I e ma i pazienti con HIV ben controllato potrebbero essere inclusi nella parte II (carica virale negativa)
8. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva e non controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragiche attive o sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
9. Intervallo QT medio a riposo corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi consecutivi utilizzando la correzione di Fridericia.
10. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (morbo di Crohn, colite ulcerosa).
11. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale, pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento di niraparib e pazienti con terapia anticoagulante orale a lungo termine.
12. Donne incinte o che allattano. Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
13. Ipersensibilità nota a niraparib o capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti
14. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto sorivudina o brivudina nelle 4 settimane precedenti l'inizio della capecitabina
15. Il paziente ha ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
16. Il paziente ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
17. Il paziente ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia nota di Grado 3 o 4 a causa di una precedente chemioterapia che è persistita per > 4 settimane
18. Il paziente ha una storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
19. Pazienti con diagnosi, rilevamento o trattamento di un altro tipo di cancro ≤ 2 anni prima dell'inizio della terapia in studio con le seguenti eccezioni: carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, cancro cervicale in situ che è stato definitivamente trattato, pelle non melanoma adeguatamente trattata cancro, carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella.
20. Il paziente ha un'epatite B attiva nota (ad es. antigene di superficie dell'epatite B (reazione HBsAg]) o dell'epatite C (ad es. virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [qualitativo] viene rilevato)
21. I partecipanti hanno ricevuto il vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della registrazione dello studio. 22. I partecipanti hanno polmonite attiva in corso o qualsiasi storia di polmonite che richieda steroidi (qualsiasi dose) o trattamento immunomodulante entro 90 giorni dall'inizio pianificato dello studio.