Un ensayo de fase 1b/2 que evalúa la seguridad y la eficacia de la capecitabina en combinación con ni-rapaRIb en el cáncer de mama avanzado negativo para HER2 (CAPRICE)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres u hombres mayores de 18 años
2. Cáncer de mama avanzado confirmado histológicamente (metastásico o localmente avanzado)
3. Tumor sin sobreexpresión de HER2 (HER2 1+ en IHC, o IHC 2+ y FISH/CISH negativo) en muestras del tumor primario y/o secundario
4. Se conoce el estado de los receptores hormonales
5. Endocrino insensible (receptor hormonal negativo o Endocrino (inhibidor de la aromatasa) resistente (se debe haber administrado un tratamiento endocrino basado en CDK4/6 como tratamiento de primera línea o de segunda línea, a menos que la enfermedad primaria refractaria al sistema endocrino se defina como una recaída dentro del primeros 2 años de terapia endocrina adyuvante basada en aromatasa o progresión bajo tratamiento endocrino administrado para la enfermedad metastásica dentro de los 6 meses posteriores al inicio))
6. Pacientes con enfermedad progresiva que son elegibles para un tratamiento con capecitabina: después del fracaso con taxanos y quimioterapia basada en antraciclinas (a menos que esté contraindicado) (entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico)
7. Debe estar disponible una muestra tumoral representativa para las pruebas moleculares. Se puede enviar una muestra de tumor de archivo (<6 meses); sin embargo, si no hay uno disponible, se debe enviar una muestra de biopsia de tumor recién obtenida en su lugar
8. Enfermedad medible según RECIST1.1

9. Las metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa no son elegibles. Los pacientes con antecedentes de lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

   1. La enfermedad medible o no medible, según RECIST v. 1.1, debe estar presente fuera del SNC
   2. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
   3. Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
   4. No hay evidencia de una progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la exploración cerebral de detección.
   5. El paciente no ha recibido radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio o radioterapia total del cerebro dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
   6. El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.

Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.

10. Los pacientes deben tener una supervivencia estimada de al menos 3 meses 11. Estado funcional de la OMS (ECOG) de 0 a 1 12. Función hematológica y de coagulación adecuada: Hb ≥ 10,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm3 plaquetas ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica total ≤ 1x ULN, o bilirrubina total ≤ 2,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado, ALAT y ASAT ≤ 1,5 x ULN 14. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min 15. Equilibrio iónico adecuado: potasio, calcio (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución 16. El participante debe tener presión arterial normal o hipertensión adecuadamente tratada y controlada17. Una participante femenina es elegible si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O

• Es un WOCBP y debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (descrito en 6.6.2) mientras esté en tratamiento y durante al menos 180 días después de la interrupción de los medicamentos del estudio.

  18 Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa (prueba de orina de alta sensibilidad o prueba de suero según lo exijan las reglamentaciones locales) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  19. Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio:

• Abstenerse de donar semen
• Debe estar de acuerdo en usar un condón masculino (y también se le debe informar sobre el beneficio para una pareja femenina de usar un método anticonceptivo altamente efectivo ya que el condón puede romperse o gotear) 20. El paciente debe estar afiliado a un sistema de Seguridad Social 21. Información del paciente y formulario de consentimiento informado por escrito firmado 22. Debe poder tragar y retener el tratamiento del estudio administrado por vía oral. 23 Para la cohorte de expansión: la inclusión se hará con respecto a la disponibilidad del estado de recombinación homóloga

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP y capecitabina para la enfermedad metastásica (los pacientes tratados con estos medicamentos en el entorno adyuvante pueden participar si experimentaron 2 años desde el final del tratamiento y una recaída metastásica)
2. El paciente tiene una deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
3. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia contra el cáncer, terapia dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al estudio. La terapia endocrina debe haberse interrumpido 7 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1. El participante no debe haber recibido una terapia en investigación administrada dentro de las 4 semanas o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo. , antes del primer día programado de dosificación en este estudio.
4. La radioterapia paliativa debe haberse completado 14 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1. Se permiten bifosfonatos y denosumab.
5. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al registro. Los pacientes deben haberse recuperado de una cirugía mayor anterior antes del registro.
6. Toxicidades persistentes (≥NCI-CTCAE grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia y neuropatía periférica NCI-CTCAE grado 2.
7. Pacientes inmunocomprometidos (p. VIH) para la parte I y pero los pacientes con VIH bien controlado podrían incluirse en la parte II (carga viral negativa)
8. Pacientes considerados de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa o síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).
9. Intervalo QT medio en reposo corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas consecutivos utilizando la corrección de Fridericia.
10. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
11. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral, pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de niraparib y pacientes con terapia anticoagulante oral a largo plazo.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
13. Hipersensibilidad conocida a niraparib o capecitabina o a alguno de los excipientes de los productos
14. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido sorivudina o brivudina en las 4 semanas anteriores al inicio de capecitabina
15. El paciente ha recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo
16. El paciente ha recibido factores estimulantes de colonias (p. factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo
17. El paciente ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 conocida debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas
18. El paciente tiene antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
19. El paciente tiene un diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer ≤ 2 años antes de iniciar la terapia del estudio con las siguientes excepciones: carcinoma de piel de células basales o escamosas, cáncer de cuello uterino in situ que ha sido tratado definitivamente, piel no melanoma tratada adecuadamente cáncer, carcinoma ductal in situ (DCIS) de la mama.
20. El paciente tiene hepatitis B activa conocida (p. antígeno de superficie de hepatitis B (reacción de HBsAg]) o hepatitis C (p. se detecta ácido ribonucleico [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
21. Los participantes han recibido la vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del registro del estudio. 22. Los participantes tienen neumonitis activa actual o antecedentes de neumonitis que requieren esteroides (cualquier dosis) o tratamiento inmunomodulador dentro de los 90 días del inicio planificado del estudio.