Een fase 1b/2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van CAPecitabine in combinatie met Ni-rapaRIb bij HER2-negatieve gevorderde borstkanker (CAPRICE)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen of mannen van 18 jaar of ouder
2. Histologisch bevestigde gevorderde borstkanker (gemetastaseerd of lokaal gevorderd)
3. Tumor zonder overexpressie van HER2 (HER2 1+ in IHC, of ​​IHC 2+ en FISH/CISH negatief) in monsters van de primaire en/of secundaire tumor
4. Hormoonreceptorstatus bekend
5. Endocrien ongevoelig (hormoonreceptornegatief of endocrien (aromataseremmer)-resistent (een op CDK4/6 gebaseerde endocriene behandeling moet zijn toegediend als eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling, tenzij primaire endocrien-refractaire ziekte zoals gedefinieerd als terugval binnen de eerste 2 jaar van op aromatase gebaseerde adjuvante endocriene therapie of progressie onder endocriene behandeling toegediend voor gemetastaseerde ziekte binnen 6 maanden na aanvang)
6. Patiënten met progressieve ziekte die in aanmerking komen voor een behandeling met capecitabine: na falen van taxanen en op anthracycline gebaseerde chemotherapie (tenzij gecontra-indiceerd) (neoadjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting)
7. Er moet een representatief tumorspecimen beschikbaar zijn voor moleculair onderzoek. Een gearchiveerd tumormonster kan worden ingediend (<6 maanden); als er echter geen beschikbaar is, moet in plaats daarvan een nieuw verkregen tumorbiopsiemonster worden ingediend
8. Meetbare ziekte volgens RECIST1.1

9. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen niet in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   1. Meetbare of niet-meetbare ziekte, volgens RECIST v. 1.1, moet aanwezig zijn buiten het CZS
   2. Geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
   3. Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
   4. Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening hersenscan.
   5. De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
   6. De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan.

Asymptomatische patiënten met CZS-metastasen die nieuw zijn ontdekt bij screening komen in aanmerking voor de studie na radiotherapie of chirurgie, zonder dat de screening hersenscan hoeft te worden herhaald.

10. Patiënten moeten een geschatte overleving van ten minste 3 maanden hebben 11. WHO performance status (ECOG) van 0 tot 1 12. Adequate hematologische en stollingsfunctie: Hb ≥ 10,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm3 bloedplaatjes ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Adequate leverfunctie: totaal serumbilirubine ≤ 1x ULN, of totaal bilirubine ≤ 2,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert, ALAT en ASAT ≤ 1,5 x ULN 14. Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min 15. Adequate ionenbalans: kalium, calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale grenzen voor de instelling 16. De deelnemer moet een normale bloeddruk hebben of een adequaat behandelde en gecontroleerde hypertensie17. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF

• Is een WOCBP en moet akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (beschreven in 6.6.2) tijdens de behandeling en gedurende ten minste 180 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.

  18. Een WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben (zeer gevoelige urinetest of serumtest zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 72 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  19. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis studiebehandeling:

• Doneer geen sperma
• Moet ermee instemmen een mannencondoom te gebruiken (en moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken) 20. Patiënt moet zijn aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel 21. Patiëntinformatie en schriftelijk toestemmingsformulier ondertekend 22. Moet oraal toegediende onderzoeksbehandeling kunnen slikken en vasthouden. 23. Voor uitbreidingscohort: opname zal gebeuren met betrekking tot beschikbaarheid van homologe recombinatiestatus

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer en capecitabine voor gemetastaseerde ziekte, (Patiënten die met deze geneesmiddelen zijn behandeld in de adjuvante setting mogen deelnemen als ze 2 jaar na het einde van de behandeling een gemetastaseerde terugval hebben ervaren)
2. Patiënt heeft een dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie (DPD)
3. Patiënten mogen binnen 2 weken voorafgaand aan het onderzoek geen gerichte therapie tegen kanker hebben gekregen. Endocriene therapie moet 7 of meer dagen vóór cyclus 1 dag 1 zijn stopgezet. De deelnemer mag geen onderzoekstherapie hebben gehad binnen 4 weken of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is , voorafgaand aan de eerste geplande doseringsdag in deze studie.
4. Palliatieve radiotherapie moet 14 of meer dagen voor cyclus 1 dag 1 zijn voltooid. Bifosfonaten en denosumab zijn toegestaan.
5. Grote operatie binnen 3 weken voor aanmelding. Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van eerdere grote operaties.
6. Aanhoudende toxiciteiten (≥NCI-CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia en NCI-CTCAE graad 2 perifere neuropathie.
7. Immuungecompromitteerde patiënten (bijv. hiv) voor deel I en maar patiënten met goed gecontroleerde hiv kunnen worden opgenomen in deel II (negatieve virale belasting)
8. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een laag medisch risico lopen vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweer of gastritis, actieve bloedingsdiathesen of posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).
9. Gemiddeld QT-interval in rust gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen met behulp van Fridericia's correctie.
10. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
11. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken, patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van niraparib verstoren, en patiënten met langdurige orale antistollingstherapie.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
13. Bekende overgevoeligheid voor niraparib of capecitabine of voor één van de hulpstoffen van de producten
14. Patiënt krijgt momenteel sorivudine of brivudine of heeft dit gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan het starten met capecitabine
15. Patiënt heeft ≤ 4 weken voor aanvang van de protocoltherapie een transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) gekregen
16. Patiënt heeft koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) ≤ 4 weken vóór aanvang van de protocoltherapie
17. Patiënt heeft een bekende Graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield
18. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)
19. Patiënt heeft een diagnose, detectie of behandeling van een ander type kanker ≤ 2 jaar voorafgaand aan het starten van de studietherapie, met de volgende uitzonderingen: basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalskanker in situ die definitief is behandeld, adequaat behandelde niet-melanome huid kanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst.
20. Patiënt heeft actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg]-reactie) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [kwalitatief] wordt gedetecteerd)
21. Deelnemers hebben binnen 30 dagen na de geplande start van de studieregistratie een levend vaccin gekregen. 22. Deelnemers hebben actieve pneumonitis of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor steroïden (elke dosis) of immunomodulerende behandeling nodig zijn binnen 90 dagen na de geplande start van het onderzoek.