Испытание фазы 1b/2 по оценке безопасности и эффективности капецитабина в комбинации с Ni-rapaRIb при HER2-отрицательном прогрессирующем раке молочной железы (CAPRICE)

Критерии включения:

1. Женщины или мужчины в возрасте 18 лет и старше
2. Гистологически подтвержденный распространенный рак молочной железы (метастатический или местно-распространенный)
3. Опухоль без гиперэкспрессии HER2 (HER2 1+ в ИГХ или ИГХ 2+ и FISH/CISH-отрицательная) в образцах из первичной и/или вторичной опухоли
4. Статус гормональных рецепторов известен
5. Эндокринно-нечувствительные (отрицательные гормональные рецепторы или эндокринные (ингибиторы ароматазы) резистентные (эндокринная терапия на основе CDK4/6 должна назначаться в качестве терапии первой линии терапии второй линии, если только первичное эндокрино-рефрактерное заболевание, определяемое как рецидив в течение первые 2 года адъювантной эндокринной терапии на основе ароматазы или прогрессирование при эндокринной терапии, проводимой по поводу метастатического заболевания в течение 6 месяцев после начала))
6. Пациенты с прогрессирующим заболеванием, которым показано лечение капецитабином: после неэффективности таксанов и химиотерапии на основе антрациклинов (если нет противопоказаний) (неоадъювантная, адъювантная или метастатическая)
7. Репрезентативный образец опухоли должен быть доступен для молекулярного тестирования. Может быть представлен архивный образец опухоли (<6 месяцев); однако, если он недоступен, вместо него необходимо предоставить вновь полученный образец биопсии опухоли.
8. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST1.1

9. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) не подходят. Пациенты с историей леченных поражений ЦНС имеют право на участие, при условии соблюдения всех следующих критериев:

   1. Измеряемое или неизмеримое заболевание, согласно RECIST v. 1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
   2. Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
   3. Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг).
   4. Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым сканированием мозга.
   5. Пациент не получал стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения или лучевую терапию всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
   6. У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.

Бессимптомные пациенты с впервые обнаруженными при скрининге метастазами в ЦНС имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга.

10. Расчетная выживаемость пациентов должна составлять не менее 3 месяцев 11. Общий статус ВОЗ (ECOG) от 0 до 1 12. Адекватная гематологическая и коагуляционная функция: Hb ≥ 10,0 г/дл, АЧН ≥ 1500/мм3, тромбоциты ≥ 150 000/мм3, МНО ≤ 1,5 13. Адекватная функция печени: общий билирубин сыворотки ≤ 1 x ВГН или общий билирубин ≤ 2,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера, АЛАТ и АсАТ ≤ 1,5 x ВГН 14. Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин 15. Адекватный ионный баланс: калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах нормы для учреждения 16. У участника должно быть нормальное кровяное давление или адекватно леченная и контролируемая гипертензия17. Женщина-участник имеет право на участие, если она не беременна или не кормит грудью, и применяется по крайней мере одно из следующих условий:

• Не является женщиной детородного возраста (WOCBP) ИЛИ

• Является WOCBP и должен дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (описанного в 6.6.2) во время лечения и в течение как минимум 180 дней после прекращения приема исследуемых препаратов.

  18. У WOCBP должен быть отрицательный результат теста на беременность (высокочувствительный анализ мочи или анализ сыворотки в соответствии с требованиями местного законодательства) в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.

  19. Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются на следующее в течение периода вмешательства и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата:

• Воздержитесь от донорства спермы
• Должен согласиться на использование мужского презерватива (а также должен быть проинформирован о преимуществах для партнерши-женщины использования высокоэффективного метода контрацепции, поскольку презерватив может порваться или протечь) 20. Пациент должен быть связан с системой социального обеспечения 21. Информация о пациенте и письменная форма информированного согласия подписаны. 22. Должен быть в состоянии проглотить и сохранить перорально введенное исследуемое лекарство. 23. Для когорты расширения: включение будет сделано в отношении наличия статуса гомологичной рекомбинации.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором PARP и капецитабином по поводу метастатического заболевания (пациенты, получавшие эти препараты в адъювантной терапии, могут участвовать, если у них было 2 года после окончания лечения и рецидив метастазирования)
2. У пациента дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
3. Пациенты не должны были получать противораковую химиотерапию, таргетную терапию в течение 2 недель до исследования. Эндокринная терапия должна быть прекращена за 7 или более дней до цикла 1. День 1. Участник не должен получать исследуемую терапию в течение 4 недель или во временном интервале менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше. , до первого запланированного дня дозирования в этом исследовании.
4. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 14 или более дней до первого дня цикла 1. Разрешены бифосфонаты и деносумаб.
5. Крупная операция в течение 3 недель до регистрации. Перед регистрацией пациенты должны оправиться от более ранней серьезной операции.
6. Стойкая токсичность (≥2 степени по NCI-CTCAE), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени по NCI-CTCAE.
7. Иммунодефицитные пациенты (т. ВИЧ) для части I, но пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ могут быть включены в часть II (отрицательная вирусная нагрузка)
8. Пациенты с низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции, симптоматической застойной сердечной недостаточности, неконтролируемой артериальной гипертензии, нестабильной стенокардии, сердечной аритмии, активной язвенной болезни или гастрита, активный геморрагический диатез или синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).
9. Средний интервал QT в покое с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 последовательным электрокардиограммам с использованием коррекции Фридериции.
10. Активное или ранее подтвержденное воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).
11. Пациенты, которые не могут глотать перорально принимаемые препараты, пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию нирапариба, и пациенты, получающие длительную пероральную терапию антикоагулянтами.
12. Беременные или кормящие женщины. Участник должен согласиться не кормить грудью во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
13. Известная гиперчувствительность к нирапарибу или капецитабину или любому из вспомогательных веществ продуктов
14. Пациент в настоящее время получает или получал соривудин или бривудин в течение 4 недель до начала приема капецитабина.
15. Пациент получил переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала терапии по протоколу
16. Пациент получил колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) ≤ 4 недель до начала терапии по протоколу
17. У пациента была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель.
18. У пациента есть какие-либо известные истории миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)
19. Пациент имеет диагноз, обнаружение или лечение другого типа рака ≤ 2 лет до начала исследуемой терапии со следующими исключениями: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, который был окончательно вылечен, адекватно пролеченная немеланомная кожа. рак, протоковая карцинома in situ (DCIS) молочной железы.
20. У пациента известен активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В (реакция HBsAg) или гепатита С (например, вирус гепатита С [HCV] обнаружена рибонуклеиновая кислота [качественный])
21. Участники получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала регистрации исследования. 22. Участники имеют текущий активный пневмонит или любой пневмонит в анамнезе, требующий стероидов (любой дозы) или иммуномодулирующего лечения в течение 90 дней от запланированного начала исследования.