Um estudo de fase 1b/2 avaliando a segurança e a eficácia da CAPecitabina em combinação com Ni-rapaRIb em câncer de mama avançado HER2-negativo (CAPRICE)

Critério de inclusão:

1. Mulheres ou homens com 18 anos ou mais
2. Câncer de mama avançado confirmado histologicamente (metastático ou localmente avançado)
3. Tumor sem superexpressão de HER2 (HER2 1+ em IHC, ou IHC 2+ e FISH/CISH negativo) em amostras do tumor primário e/ou secundário
4. Status do receptor hormonal conhecido
5. Endócrino insensível (receptor hormonal negativo ou endócrino (inibidor da aromatase) resistente (um tratamento endócrino baseado em CDK4/6 deve ter sido administrado como primeira linha de tratamento de segunda linha, a menos que doença endócrina refratária primária, definida como recaída dentro do primeiros 2 anos de terapia endócrina adjuvante baseada em aromatase ou progressão sob tratamento endócrino administrado para doença metastática dentro de 6 meses após o início))
6. Doentes com doença progressiva elegíveis para tratamento com capecitabina: após falha aos taxanos e quimioterapia à base de antraciclinas (a menos que contraindicado) (configuração neoadjuvante, adjuvante ou metastática)
7. Uma amostra representativa do tumor deve estar disponível para testes moleculares. Uma amostra de tumor de arquivo pode ser enviada (<6 meses); no entanto, se um não estiver disponível, uma amostra de biópsia de tumor recém-obtida deve ser enviada em seu lugar
8. Doença mensurável de acordo com RECIST1.1

9. Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis. Pacientes com histórico de lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

   1. Doença mensurável ou não mensurável, de acordo com RECIST v. 1.1, deve estar presente fora do SNC
   2. Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
   3. As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (isto é, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
   4. Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a varredura cerebral de triagem.
   5. O paciente não recebeu radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo ou radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
   6. O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.

Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.

10. Os pacientes devem ter uma sobrevida estimada de pelo menos 3 meses 11. Estado de desempenho da OMS (ECOG) de 0 a 1 12. Função hematológica e de coagulação adequada: Hb ≥ 10,0 g/dL, CAN ≥ 1500/mm3 plaquetas ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Função hepática adequada: bilirrubina sérica total ≤ 1x LSN, ou bilirrubina total ≤ 2,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada, ALAT e ASAT ≤ 1,5 x LSN 14. Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 60mL/min 15. Balanço iônico adequado: potássio, cálcio (corrigido pela albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição 16. O participante deve ter pressão arterial normal ou hipertensão adequadamente tratada e controlada17. Uma participante do sexo feminino é elegível se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU

• É um WOCBP e deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (descrito em 6.6.2) durante o tratamento e por pelo menos 180 dias após a descontinuação dos medicamentos do estudo.

  18. Um WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo (teste de urina altamente sensível ou teste de soro conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  19. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo:

• Abster-se de doar esperma
• Deve concordar em usar um preservativo masculino (e também deve ser informado sobre o benefício de uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz, pois um preservativo pode estourar ou vazar) 20. O paciente deve estar filiado a um sistema de Segurança Social 21. Informações do paciente e formulário de consentimento informado por escrito assinado 22. Deve ser capaz de engolir e reter o tratamento do estudo administrado por via oral. 23. Para coorte de expansão: a inclusão será feita em relação à disponibilidade do status de recombinação homóloga

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor de PARP e capecitabina para doença metastática (pacientes tratados com esses medicamentos no cenário adjuvante podem participar se tiverem 2 anos a partir do final do tratamento e recidiva metastática)
2. O paciente tem uma deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
3. Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia anticâncer, terapia direcionada dentro de 2 semanas antes do estudo. A terapia endócrina deve ter sido descontinuada 7 ou mais dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. O participante não deve ter recebido terapia experimental administrada dentro de 4 semanas ou em um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo , antes do primeiro dia programado de dosagem neste estudo.
4. A radioterapia paliativa deve ter sido concluída 14 ou mais dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Bifosfonatos e denosumabe são permitidos.
5. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes do registro. Os pacientes devem ter se recuperado de uma grande cirurgia anterior antes do registro.
6. Toxicidades persistentes (≥NCI-CTCAE grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia e neuropatia periférica NCI-CTCAE grau 2.
7. Pacientes imunocomprometidos (por exemplo, HIV) para a parte I, mas pacientes com HIV bem controlado podem ser incluídos na parte II (carga viral negativa)
8. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diáteses hemorrágicas ativas ou Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES).
9. Intervalo QT médio em repouso corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas consecutivos usando a Correção de Fridericia.
10. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (doença de Crohn, colite ulcerosa).
11. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral, pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção de niraparibe e pacientes com terapia anticoagulante oral de longo prazo.
12. Mulheres grávidas ou lactantes. A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo e por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo
13. Hipersensibilidade conhecida ao niraparib ou capecitabina ou qualquer um dos excipientes dos produtos
14. O paciente está recebendo ou recebeu sorivudina ou brivudina nas 4 semanas anteriores ao início da capecitabina
15. O paciente recebeu uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo
16. O paciente recebeu fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo
17. O paciente teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas
18. O paciente tem qualquer história conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)
19. O paciente tem um diagnóstico, detecção ou tratamento de outro tipo de câncer ≤ 2 anos antes de iniciar a terapia do estudo com as seguintes exceções: carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer cervical in situ que foi tratado definitivamente, pele não melanoma tratada adequadamente câncer, carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama.
20. O paciente tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (reação HBsAg]) ou hepatite C (p. vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucleico [qualitativo] é detectado)
21. Os participantes receberam a vacina viva dentro de 30 dias do início planejado do registro do estudo. 22. Os participantes têm pneumonia ativa atual ou qualquer histórico de pneumonite que requeira esteróides (qualquer dose) ou tratamento imunomodulador dentro de 90 dias do início planejado do estudo.