Un essai de phase 1b/2 évaluant l'innocuité et l'efficacité de la CAPecitabine en association avec Ni-rapaRIb dans le cancer du sein avancé HER2 négatif (CAPRICE)

Critère d'intégration:

1. Femmes ou hommes âgés de 18 ans ou plus
2. Cancer du sein avancé histologiquement confirmé (métastatique ou localement avancé)
3. Tumeur sans surexpression de HER2 (HER2 1+ en IHC, ou IHC 2+ et FISH/CISH négatif) dans les prélèvements de la tumeur primaire et/ou secondaire
4. Statut des récepteurs hormonaux connu
5. Insensible aux récepteurs hormonaux (récepteurs hormonaux négatifs ou résistant aux endocrines (inhibiteur de l'aromatase) (un traitement endocrinien à base de CDK4/6 doit avoir été administré en première intention ou en deuxième intention, à moins qu'une maladie endocrino-réfractaire primaire telle que définie comme une rechute au cours de la 2 premières années d'hormonothérapie adjuvante à base d'aromatase ou progression sous traitement endocrinien administré pour une maladie métastatique dans les 6 mois suivant son initiation))
6. Patients atteints d'une maladie évolutive éligibles à un traitement par capécitabine : après échec aux taxanes et à la chimiothérapie à base d'anthracyclines (sauf contre-indication) (situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique)
7. Un échantillon de tumeur représentatif doit être disponible pour les tests moléculaires. Un échantillon de tumeur archivistique peut être soumis (<6 mois); cependant, si aucun n'est disponible, un échantillon de biopsie tumorale nouvellement obtenu doit être soumis à la place
8. Maladie mesurable selon RECIST1.1

9. Les métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active ne sont pas éligibles. Les patients ayant des antécédents de lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   1. La maladie mesurable ou non mesurable, selon RECIST v. 1.1, doit être présente en dehors du SNC
   2. Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire
   3. Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière).
   4. Il n'y a aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement du traitement dirigé par le SNC et l'examen cérébral de dépistage.
   5. Le patient n'a pas reçu de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ou de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
   6. Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.

Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage.

10. Les patients doivent avoir une survie estimée à au moins 3 mois 11. Statut de performance OMS (ECOG) de 0 à 1 12. Fonction hématologique et de coagulation adéquate : Hb ≥ 10,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm3 plaquettes ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique totale ≤ 1x LSN, ou bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté, ALAT et ASAT ≤ 1,5 x LSN 14. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min 15. Équilibre ionique adéquat : potassium, calcium (corrigé de l'albumine sérique), magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales pour l'établissement 16. Le participant doit avoir une tension artérielle normale ou une hypertension adéquatement traitée et contrôlée17. Une participante est éligible si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

• N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU

• Est un WOCBP et doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (décrite en 6.6.2) pendant le traitement et pendant au moins 180 jours après l'arrêt des médicaments à l'étude.

  18. Un WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif (test d'urine très sensible ou test sérique tel que requis par les réglementations locales) dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.

  19. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude :

• S'abstenir de donner du sperme
• Doit accepter d'utiliser un préservatif masculin (et doit également être informé de l'avantage pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace car un préservatif peut se rompre ou fuir) 20. Le patient doit être affilié à un système de sécurité sociale 21. Informations sur le patient et formulaire de consentement éclairé écrit signé 22. Doit être capable d'avaler et de retenir le traitement de l'étude administré par voie orale. 23. Pour la cohorte d'expansion : l'inclusion se fera en fonction de la disponibilité du statut de recombinaison homologue

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la PARP et de la capécitabine pour une maladie métastatique (les patients traités avec ces médicaments dans le cadre adjuvant sont autorisés à participer s'ils ont vécu 2 ans après la fin du traitement et une rechute métastatique)
2. Le patient a un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
3. Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie anticancéreuse ou de thérapie ciblée dans les 2 semaines précédant l'étude. L'hormonothérapie doit avoir été interrompue 7 jours ou plus avant le cycle 1 jour 1. Le participant ne doit pas avoir reçu de traitement expérimental administré dans les 4 semaines ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue , avant le premier jour prévu de dosage dans cette étude.
4. La radiothérapie palliative doit avoir été effectuée 14 jours ou plus avant le jour 1 du cycle 1. Les biphosphonates et le denosumab sont autorisés.
5. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré d'une chirurgie majeure antérieure avant l'inscription.
6. Toxicités persistantes (≥NCI-CTCAE grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie périphérique NCI-CTCAE grade 2.
7. Patients immunodéprimés (par ex. VIH) pour la partie I et mais les patients dont le VIH est bien contrôlé pourraient être inclus dans la partie II (charge virale négative)
8. Patients considérés à faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée, d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d'une hypertension non contrôlée, d'une angine de poitrine instable, d'une arythmie cardiaque, d'un ulcère peptique actif ou d'une gastrite, diathèses hémorragiques actives, ou syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SEPR).
9. Intervalle QT moyen au repos corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes consécutifs à l'aide de la correction de Fridericia.
10. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
11. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale, patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du niraparib et patients sous traitement anticoagulant oral au long cours.
12. Femmes enceintes ou allaitantes. La participante doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
13. Hypersensibilité connue au niraparib ou à la capécitabine ou à l'un des excipients des produits
14. Le patient reçoit actuellement ou a reçu de la sorivudine ou de la brivudine dans les 4 semaines précédant le début de la capécitabine
15. Le patient a reçu une transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du protocole de traitement
16. Le patient a reçu des facteurs de stimulation des colonies (par ex. facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou érythropoïétine recombinante) ≤ 4 semaines avant le début du protocole thérapeutique
17. Le patient a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines
18. Le patient a des antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM)
19. Le patient a un diagnostic, une détection ou un traitement d'un autre type de cancer ≤ 2 ans avant le début du traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, cancer du col de l'utérus in situ qui a été définitivement traité, peau non mélanique traitée de manière adéquate cancer, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein.
20. Le patient a une hépatite B active connue (par ex. l'antigène de surface de l'hépatite B (réaction HBsAg]) ou l'hépatite C (par ex. virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [qualitatif] est détecté)
21. Les participants ont reçu le vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu de l'inscription à l'étude. 22. Les participants ont une pneumonie active actuelle ou des antécédents de pneumonie nécessitant des stéroïdes (toute dose) ou un traitement immunomodulateur dans les 90 jours suivant le début prévu de l'étude.