Eine Phase-1b/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CAPecitabin in Kombination mit Ni-rapaRIb bei HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs (CAPRICE)

Einschlusskriterien:

1. Frauen oder Männer ab 18 Jahren
2. Histologisch bestätigter fortgeschrittener Brustkrebs (metastasiert oder lokal fortgeschritten)
3. Tumor ohne Überexpression von HER2 (HER2 1+ in IHC oder IHC 2+ und FISH/CISH-negativ) in Proben aus dem Primär- und/oder Sekundärtumor
4. Hormonrezeptorstatus bekannt
5. Endokrin-unempfindliche (Hormonrezeptor-negative oder endokrine (Aromatase-Inhibitor)-resistente) endokrine Behandlung (eine auf CDK4/6 basierende endokrine Behandlung muss als Erstlinien- oder Zweitlinien-Behandlung verabreicht worden sein, es sei denn, es handelt sich um eine primär endokrin-refraktäre Erkrankung im Sinne eines Rückfalls innerhalb der erste 2 Jahre aromatasebasierter adjuvanter endokriner Therapie oder Progression unter endokriner Behandlung bei metastasierender Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Beginn))
6. Patienten mit fortschreitender Erkrankung, die für eine Behandlung mit Capecitabin in Frage kommen: nach Versagen von Taxanen und Anthracyclin-basierter Chemotherapie (sofern nicht kontraindiziert) (neoadjuvante, adjuvante oder metastasierte Behandlung)
7. Für die molekulare Untersuchung muss eine repräsentative Tumorprobe verfügbar sein. Es kann eine archivierte Tumorprobe eingereicht werden (<6 Monate); Wenn jedoch keine solche verfügbar ist, muss stattdessen eine neu gewonnene Tumorbiopsieprobe eingereicht werden
8. Messbare Krankheit gemäß RECIST1.1

9. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind nicht förderfähig. Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Messbare oder nicht messbare Krankheiten gemäß RECIST Version 1.1 müssen außerhalb des ZNS vorhanden sein
   2. Keine intrakranielle Blutung oder Rückenmarksblutung in der Vorgeschichte
   3. Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in das Mittelhirn, die Pons, das Mark oder das Rückenmark).
   4. Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Screening-Gehirnscan.
   5. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine stereotaktische Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten.
   6. Der Patient hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.

Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind nach einer Strahlentherapie oder Operation für die Studie geeignet, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.

10. Die Patienten müssen eine geschätzte Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten haben 11. WHO-Leistungsstatus (ECOG) von 0 bis 1 12. Angemessene hämatologische und Gerinnungsfunktion: Hb ≥ 10,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm3 Thrombozyten ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Angemessene Leberfunktion: Gesamtserumbilirubin ≤ 1x ULN oder Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom, ALAT und ASAT ≤ 1,5 x ULN 14. Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min 15. Angemessenes Ionengleichgewicht: Kalium, Kalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen 16. Der Teilnehmer muss einen normalen Blutdruck oder einen ausreichend behandelten und kontrollierten Bluthochdruck haben17. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER

• Ist ein WOCBP und muss der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (beschrieben in 6.6.2) während der Behandlung und für mindestens 180 Tage nach Absetzen der Studienmedikamente zustimmen.

  18. Bei einem WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest (hochempfindlicher Urintest oder Serumtest gemäß den örtlichen Vorschriften) vorliegen.

  19. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Folgendes zustimmen:

• Verzichten Sie auf eine Samenspende
• Muss der Verwendung eines Kondoms für den Mann zustimmen (und sollte auch über die Vorteile einer hochwirksamen Verhütungsmethode für eine Partnerin informiert werden, da ein Kondom reißen oder auslaufen kann) 20. Der Patient muss einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein 21. Patienteninformationen und schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben 22. Muss in der Lage sein, oral verabreichte Studienmedikamente zu schlucken und zu behalten. 23. Für die Erweiterungskohorte: Die Einbeziehung erfolgt hinsichtlich der Verfügbarkeit des homologen Rekombinationsstatus

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor und Capecitabin bei metastasierender Erkrankung (Patienten, die mit diesen Medikamenten im adjuvanten Setting behandelt werden, dürfen teilnehmen, wenn es zwei Jahre nach Ende der Behandlung zu einem metastasierten Rückfall kommt)
2. Der Patient hat einen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD)
3. Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen vor der Studie keine gezielte Chemotherapie gegen Krebs erhalten haben. Die endokrine Therapie muss 7 oder mehr Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgebrochen worden sein. Dem Teilnehmer darf keine Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitraums von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats verabreicht worden sein, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist , vor dem ersten geplanten Tag der Dosierung in dieser Studie.
4. Die palliative Strahlentherapie muss 14 oder mehr Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgeschlossen sein. Biphosphonate und Denosumab sind erlaubt.
5. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der Anmeldung. Vor der Registrierung müssen sich die Patienten von einer früheren größeren Operation erholt haben.
6. Anhaltende Toxizitäten (≥ NCI-CTCAE Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie NCI-CTCAE Grad 2.
7. Immungeschwächte Patienten (z.B. HIV) für Teil I, aber Patienten mit gut kontrolliertem HIV könnten in Teil II (negative Viruslast) einbezogen werden.
8. Patienten, bei denen ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion, einer symptomatischen Herzinsuffizienz, einer unkontrollierten Hypertonie, einer instabilen Angina pectoris, einer Herzrhythmusstörung, einer aktiven Magengeschwürerkrankung oder einer Gastritis gilt. aktive Blutungsdiathesen oder posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
9. Mittleres Ruhe-QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.
10. Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
11. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Resorption von Niraparib beeinträchtigen, und Patienten mit langfristiger oraler Antikoagulanstherapie.
12. Schwangere oder stillende Frauen. Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Niraparib oder Capecitabin oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
14. Der Patient erhält derzeit Sorivudin oder Brivudin oder hat diese innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Capecitabin erhalten
15. Der Patient hat ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie eine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) erhalten
16. Der Patient hat Kolonie-stimulierende Faktoren erhalten (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie
17. Der Patient hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer vorherigen Chemotherapie, die länger als 4 Wochen anhielt
18. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukemie (AML).
19. Bei dem Patienten wurde ≤ 2 Jahre vor Beginn der Studientherapie eine andere Krebsart diagnostiziert, entdeckt oder behandelt, mit folgenden Ausnahmen: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Gebärmutterhalskrebs in situ, der endgültig behandelt wurde, ausreichend behandelte Nicht-Melanom-Haut Krebs, duktales Karzinom in situ (DCIS) der Brust.
20. Der Patient hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Reaktion) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [qualitativ] wird nachgewiesen)
21. Die Teilnehmer haben innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienregistrierung einen Lebendimpfstoff erhalten. 22. Die Teilnehmer haben eine aktuelle aktive Pneumonitis oder eine Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide (jede Dosis) oder eine immunmodulatorische Behandlung innerhalb von 90 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studie erfordert.