Kombinert effekt av pregabalin og oksykodon, og lakosamid og oksykodon, på pusten (POLO)

Opioider er vanligvis foreskrevet for moderate til sterke smerter. Selv om det opprinnelig var beregnet på moderate til alvorlige akutte og kreftsmerter, vurderes og foreskrives opioider for tiden ofte ved kroniske ikke-kreftsmerter. På grunn av den store økningen i forskrivningsraten for opioid øker antallet utilsiktede overdoser raskt, ikke bare i USA, men også i Nederland. En potensiell dødelig konsekvens av en opioidoverdose er opioidindusert respirasjonsdepresjon. I tillegg er det velkjent at opioider ofte brukes (og misbrukes) i kombinasjon med andre lovlige eller ulovlige stoffer, for eksempel alkohol, benzodiazepiner, cannabis, nevropatiske smertestillende medisiner inkludert antikonvulsiv pregabalin. Det er ingen data av høy kvalitet om interaksjonen mellom oksykodon og (nevropatiske smerte) medisiner på det respiratoriske kontrollsystemet. Kasusrapporter og randomiserte studier viser at pregabalin induserer respirasjonsdepresjon når det kombineres med opioider. Noen alternativer til pregabalin kan ha en bedre sikkerhetsprofil. Et slikt alternativ er lakosamid, et antiepileptika med en annen virkemåte enn pregabalin, og effektiv i behandlingen av nevropatisk smerte. Etterforskerne antar at i motsetning til lakosamid, vil pregabalin øke den respirasjonsdempende effekten av lavdose oksykodon.

Målet med studien er å kvantifisere effekten av pregabalin og lakosamid på oksykodon-indusert respirasjonsdepresjon.

24 deltakere vil bli screenet på forhånd dersom emnet oppfyller inkluderings- og eksklusjonskriteriene. I så fall vil forsøkspersonene besøke sykehuset to ganger. Ved begge anledninger vil deltakerne være edru og ta en 10 mg oksykodontablett og 90 minutter etter en kapsel med pregabalin eller lakosamid. Besøksrekkefølgen vil bli randomisert ved hjelp av en randomiseringsliste laget i R av en uavhengig etterforsker som ikke er involvert i datainnsamling. Ved ankomst til laboratoriet vil etterforskerne utføre en urinprøve og alkoholtest. Når disse testene er positive, er forsøkspersonen ekskludert fra videre deltakelse. En intravenøs tilgangsledning vil bli plassert i venstre eller høyre arm/hånd for væsketilførsel (NaCl/Glukose 50-100 ml/t). Deretter vil de første hyperkapniske ventilasjonsresponsene (HCVR) oppnås (t = -30 min). Dette er den forhåndsgravde grunnlinjemålingen. Ved t = 0 vil forsøkspersonene deretter motta en 10 mg oksykodon tablett med umiddelbar frigjøring som forsøkspersonene vil svelge med 100 ml vann. Deretter vil etterforskerne skaffe HCVR med 1-times intervaller til 8 timer etter oksykodoninntak. Ved t = 90 min vil forsøkspersonen innta en pregabalin- eller lakosamidtablett (150 mg). På fastsatte tidspunkter vil den hyperkapniske ventilasjonsresponsen bli målt, lindring av nocisepsjon, pupilldiameter og flere andre bivirkninger enn respirasjonsdepresjon som sedasjon, kvalme og oppkast. Det vil være en utvaskingsperiode på 7 dager mellom studiebesøk, og studien avsluttes etter 2 besøk.

Pustetester: Pustetester er såkalte repustetester der forsøkspersonene inhalerer 7 % CO2 i oksygen fra en 4-6 L pustepose. Ved å puste inn karbondioksid på nytt i 3-5 minutter vil den hyperkapniske ventilasjonsresponsen oppnås. Ventilasjon vil bli målt via pneumotakografsystemet.

Elektrisk smertetest: En lokalt designet og produsert transkutan elektrisk stimuleringsenhet brukes til å lage et elektrisk stimulustog med konstant strøm (stimulering ved 20 Hz, pulsvarighet 0,2 ms). Enheten er festet til to overflateelektroder som påføres huden over tibialbenet på den ikke-dominante siden. Strømmen over elektrodene økes fra 0 mA med en hastighet på 0,5 mA/s, til maksimalt 128 mA. Forsøkspersonene blir bedt om å indikere når stimuleringen blir smertefull (elektrisk smerteterskel, EPTh) ved å trykke på en knapp på en kontrollboks. Ved å trykke på en annen knapp vil forsøkspersonene avslutte stimulustoget når smerten oppleves som utålelig (elektrisk smertetoleranse, EPTol).

Trykksmertetest: Etterforskerne vil påføre en trykksmertestimulus på hudområdet (1 cm2) mellom tommel og pekefinger, ved å bruke Wagner Instruments FDN 200 Algometer. Forsøkspersonene vil indikere når trykkstimulusen blir smertefull (smerteterskel) hvoretter stimulansen stoppes. Trykket som er nødvendig for å indusere smerte vil bli registrert. Trykksmertetesten vil følge den elektriske smertetesten med 5-10 min.

Spørreskjemaer: Undersøkerne vil spørre forsøkspersonene ved å bruke visuelle analoge skalaer fra 0-10 cm (spenner fra ingen effekt til mest alvorlig effekt), for sedasjon, kvalme og oppkast. I tillegg vil etterforskerne telle forekomstene av oppkast.

Pupilldiameter: Med 30-minutters intervaller vil pupilldiameteren bli målt ved hjelp av et håndholdt pupillometer (Neuroptics PLR-3000 pupillometer).