Kombinierte Wirkung von Pregabalin und Oxycodon und Lacosamid und Oxycodon auf die Atmung (POLO)

Opioide werden häufig bei mäßigen bis starken Schmerzen verschrieben. Während Opioide ursprünglich für mittelschwere bis schwere akute und krebsbedingte Schmerzen vorgesehen waren, werden sie derzeit häufig bei chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen in Betracht gezogen und verschrieben. Aufgrund des starken Anstiegs der Verschreibungsrate von Opioiden nimmt die Zahl der unbeabsichtigten Überdosierungen von Medikamenten schnell zu, nicht nur in den Vereinigten Staaten, sondern auch in den Niederlanden. Eine mögliche tödliche Folge einer Opioid-Überdosierung ist eine Opioid-induzierte Atemdepression. Darüber hinaus ist bekannt, dass Opioide häufig in Kombination mit anderen legalen oder illegalen Substanzen verwendet (und missbraucht) werden, beispielsweise Alkohol, Benzodiazepine, Cannabis, neuropathische Schmerzmittel einschließlich des Antikonvulsivums Pregabalin. Zur Wechselwirkung zwischen Oxycodon und (neuropathischen Schmerz-)Medikamenten auf das Beatmungskontrollsystem liegen keine qualitativ hochwertigen Daten vor. Fallberichte und randomisierte Studien zeigen, dass Pregabalin in Kombination mit Opioiden eine Atemdepression auslöst. Einige Alternativen zu Pregabalin haben möglicherweise ein besseres Sicherheitsprofil. Eine solche Alternative ist Lacosamid, ein Antiepileptikum mit einer anderen Wirkungsweise als Pregabalin und wirksam bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen. Die Forscher vermuten, dass Pregabalin im Gegensatz zu Lacosamid die atemdepressive Wirkung von niedrig dosiertem Oxycodon verstärkt.

Ziel der Studie ist die Quantifizierung der Wirkung von Pregabalin und Lacosamid auf die Oxycodon-induzierte Atemdepression.

24 Teilnehmende werden vorab gescreent, ob das Fach die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt. In diesem Fall besuchen die Probanden das Krankenhaus zweimal. Bei beiden Gelegenheiten sind die Teilnehmer nüchtern und nehmen eine 10-mg-Oxycodon-Tablette und 90 Minuten danach eine Pregabalin- oder Lacosamid-Kapsel ein. Die Reihenfolge der Besuche wird unter Verwendung einer Randomisierungsliste randomisiert, die in R von einem unabhängigen Prüfer erstellt wurde, der nicht an der Datenerfassung beteiligt war. Bei der Ankunft im Labor führen die Ermittler einen Drogen- und Atemalkoholtest im Urin durch. Wenn diese Tests positiv sind, wird der Proband von der weiteren Teilnahme ausgeschlossen. Zur Flüssigkeitsgabe (NaCl/Glukose 50-100 ml/h) wird ein intravenöser Zugang in den linken oder rechten Arm/Hand gelegt. Als nächstes werden die ersten hyperkapnischen Atmungsreaktionen (HCVR) erhalten (t = -30 min). Dies ist die vorgegrabene Grundlinienmessung. Bei t = 0 erhalten die Probanden als nächstes eine 10-mg-Oxycodon-Tablette mit sofortiger Freisetzung, die die Probanden mit 100 ml Wasser schlucken. Als nächstes erhalten die Ermittler HCVRs in 1-Stunden-Intervallen bis 8 Stunden nach der Oxycodon-Einnahme. Bei t = 90 min nimmt das Subjekt eine Pregabalin- oder Lacosamid-Tablette (150 mg) ein. Zu festgelegten Zeitpunkten werden die hyperkapnische Atmungsreaktion, die Linderung der Nozizeption, der Pupillendurchmesser und mehrere andere Nebenwirkungen als die Atemdepression wie Sedierung, Übelkeit und Erbrechen gemessen. Zwischen den Studienbesuchen gibt es eine Auswaschphase von 7 Tagen, wobei die Studie nach 2 Besuchen endet.

Atemtests: Atemtests sind sogenannte Rückatmungstests, bei denen Probanden 7 % CO2 in Sauerstoff aus einem 4-6-Liter-Rückatmungsbeutel einatmen. Durch erneutes Einatmen von Kohlendioxid für 3-5 Minuten wird die hyperkapnische Atmungsreaktion erreicht. Die Ventilation wird über das Pneumotachograph-System gemessen.

Elektrischer Schmerztest: Ein lokal entwickeltes und hergestelltes transkutanes elektrisches Stimulationsgerät wird verwendet, um eine elektrische Reizfolge mit konstantem Strom zu erzeugen (Stimulation bei 20 Hz, Impulsdauer 0,2 ms). Das Gerät wird an zwei Oberflächenelektroden befestigt, die auf der Haut über dem Schienbein der nichtdominanten Seite angebracht werden. Der Strom über die Elektroden wird von 0 mA mit einer Rate von 0,5 mA/s auf maximal 128 mA erhöht. Die Probanden werden angewiesen, anzuzeigen, wann die Stimulation schmerzhaft wird (elektrische Schmerzschwelle, EPTh), indem sie einen Knopf auf einer Steuerbox drücken. Durch Drücken einer zweiten Taste beenden die Probanden die Reizfolge, wenn der Schmerz als unerträglich empfunden wird (elektrische Schmerztoleranz, EPTol).

Druckschmerztest: Die Untersucher applizieren mit dem Wagner Instruments FDN 200 Algometer einen Druckschmerzreiz auf die Hautfläche (1 cm2) zwischen Daumen und Zeigefinger. Die Probanden geben an, wann der Druckreiz schmerzhaft wird (Schmerzschwelle), wonach der Reiz gestoppt wird. Der zur Schmerzauslösung notwendige Druck wird aufgezeichnet. Der Druckschmerztest folgt dem elektrischen Schmerztest um 5-10 min.

Fragebögen: Die Prüfärzte befragen die Probanden anhand visueller Analogskalen von 0-10 cm (Bereich von keiner Wirkung bis zur stärksten Wirkung) nach Sedierung, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich werden die Ermittler die Fälle von Erbrechen zählen.

Pupillendurchmesser: In 30-Minuten-Intervallen wird der Pupillendurchmesser mit einem tragbaren Pupillometer (Neuroptics PLR-3000 Pupillometer) gemessen.