Gecombineerd effect van pregabaline en oxycodon en lacosamide en oxycodon op de ademhaling (POLO)

Opioïden worden vaak voorgeschreven voor matige tot ernstige pijn. Hoewel in eerste instantie bedoeld voor matige tot ernstige acute pijn en kankerpijn, worden opioïden momenteel vaak overwogen en voorgeschreven bij chronische niet-kankerpijn. Door de sterke stijging van het aantal opioïdenrecepten neemt het aantal onbedoelde overdoses snel toe, niet alleen in de Verenigde Staten maar ook in Nederland. Een mogelijk dodelijk gevolg van een overdosis opioïden is door opioïden veroorzaakte ademhalingsdepressie. Bovendien is het algemeen bekend dat opioïden vaak worden gebruikt (en misbruikt) in combinatie met andere legale of ongeoorloofde middelen, bijvoorbeeld alcohol, benzodiazepinen, cannabis, neuropathische pijnmedicatie, waaronder het anticonvulsivum pregabaline. Er zijn geen hoogwaardige gegevens over de interactie tussen oxycodon en (neuropathische pijn)medicatie op het beademingsregulatiesysteem. Casusrapporten en gerandomiseerde onderzoeken tonen aan dat pregabaline ademhalingsdepressie induceert in combinatie met opioïden. Sommige alternatieven voor pregabaline hebben mogelijk een beter veiligheidsprofiel. Een van die alternatieven is lacosamide, een anti-epilepticum met een ander werkingsmechanisme dan pregabaline, en effectief bij de behandeling van neuropathische pijn. De onderzoekers veronderstellen dat pregabaline, in tegenstelling tot lacosamide, het ademhalingsonderdrukkende effect van laaggedoseerde oxycodon zal versterken.

Het doel van de studie is het kwantificeren van het effect van pregabaline en lacosamide op door oxycodon geïnduceerde ademhalingsdepressie.

Vooraf worden 24 deelnemers gescreend als het onderwerp voldoet aan de in- en exclusiecriteria. Dan gaan de proefpersonen twee keer naar het ziekenhuis. Bij beide gelegenheden zullen de deelnemers nuchter zijn en een tablet van 10 mg oxycodon innemen en 90 minuten daarna een capsule pregabaline of lacosamide. De volgorde van de bezoeken wordt gerandomiseerd met behulp van een randomisatielijst die in R is gemaakt door een onafhankelijke onderzoeker die niet betrokken is bij het verzamelen van gegevens. Bij aankomst in het laboratorium voeren de onderzoekers een urinetest en ademalcoholtest uit. Wanneer deze tests positief zijn, wordt de proefpersoon uitgesloten van verdere deelname. Er wordt een intraveneuze toegangslijn in de linker- of rechterarm/hand geplaatst voor vloeistoftoediening (NaCl/Glucose 50-100 ml/u). Vervolgens zullen de eerste hypercapnische ventilatoire responsen (HCVR) worden verkregen (t = -30 min). Dit is de voorgegraven nulmeting. Op t = 0 krijgen de proefpersonen vervolgens een 10 mg oxycodon-tablet met directe afgifte die de proefpersonen doorslikken met 100 ml water. Vervolgens zullen de onderzoekers HCVR's verkrijgen met tussenpozen van 1 uur tot 8 uur na inname van oxycodon. Op t = 90 min neemt de proefpersoon een tablet pregabaline of lacosamide (150 mg) in. Op vaste tijdstippen wordt de hypercapnische ventilatoire respons gemeten, verlichting van nociceptie, pupildiameter en verschillende andere bijwerkingen dan ademhalingsdepressie zoals sedatie, misselijkheid en braken. Er zal een wash-outperiode van 7 dagen zijn tussen de studiebezoeken en de studie eindigt na 2 bezoeken.

Ademtesten: Ademtesten zijn zogenaamde rebreathing-testen waarbij proefpersonen 7% CO2 in zuurstof inademen uit een rebreathing-zak van 4-6 L. Door kooldioxide gedurende 3-5 minuten opnieuw in te ademen, wordt de hypercapnische ventilatoire respons verkregen. De ventilatie wordt gemeten via het pneumotachograafsysteem.

Elektrische pijntest: een lokaal ontworpen en vervaardigd apparaat voor transcutane elektrische stimulatie wordt gebruikt om een ​​elektrische stimulustrein met constante stroom te creëren (stimulatie bij 20 Hz, pulsduur 0,2 ms). Het apparaat is bevestigd aan twee oppervlakte-elektroden die op de huid worden aangebracht over het scheenbeen van de niet-dominante zijde. De stroom over de elektroden wordt verhoogd van 0 mA met een snelheid van 0,5 mA/s tot maximaal 128 mA. De proefpersonen krijgen de opdracht om aan te geven wanneer de stimulatie pijnlijk wordt (elektrische pijndrempel, EPTh) door op een knop op een bedieningskastje te drukken. Door op een tweede knop te drukken, beëindigen de proefpersonen de prikkeltrein wanneer de pijn als ondraaglijk wordt ervaren (elektrische pijntolerantie, EPTol).

Drukpijntest: de onderzoekers passen een drukpijnprikkel toe op het huidgebied (1 cm2) tussen duim en wijsvinger, met behulp van de Wagner Instruments FDN 200 Algometer. Proefpersonen zullen aangeven wanneer de drukprikkel pijnlijk wordt (pijndrempel) waarna de prikkel wordt gestopt. De druk die nodig is om pijn te veroorzaken, wordt geregistreerd. De drukpijntest volgt de elektrische pijntest met 5-10 minuten.

Vragenlijsten: de onderzoekers zullen de proefpersonen ondervragen met behulp van visuele analoge schalen van 0-10 cm (bereik van geen effect tot zeer ernstig effect), op sedatie, misselijkheid en braken. Bovendien zullen de onderzoekers het aantal gevallen van braken tellen.

Pupildiameter: met tussenpozen van 30 minuten wordt de pupildiameter gemeten met behulp van een draagbare pupillometer (Neuroptics PLR-3000 pupillometer).