Effetto combinato di pregabalin e ossicodone, e lacosamide e ossicodone, sulla respirazione (POLO)

Gli oppioidi sono comunemente prescritti per il dolore da moderato a grave. Sebbene inizialmente destinati al dolore acuto e oncologico da moderato a severo, gli oppioidi sono attualmente spesso considerati e prescritti nel dolore cronico non oncologico. A causa del forte aumento del tasso di prescrizione di oppioidi, il numero di overdose involontarie di droga è in rapido aumento, non solo negli Stati Uniti ma anche nei Paesi Bassi. Una potenziale conseguenza letale di un sovradosaggio da oppioidi è la depressione respiratoria indotta da oppioidi. Inoltre, è ben noto che gli oppioidi sono spesso usati (e abusati) in combinazione con altre sostanze legali o illecite, ad esempio alcol, benzodiazepine, cannabis, farmaci antidolorifici neuropatici incluso l'anticonvulsivante pregabalin. Non ci sono dati di alta qualità sull'interazione tra ossicodone e farmaci (dolore neuropatico) sul sistema di controllo ventilatorio. Casi clinici e studi randomizzati mostrano che pregabalin induce depressione respiratoria quando combinato con oppioidi. Alcune alternative al pregabalin possono avere un profilo di sicurezza migliore. Una di queste alternative è la lacosamide, un antiepilettico con una diversa modalità di azione rispetto al pregabalin ed efficace nel trattamento del dolore neuropatico. I ricercatori ipotizzano che, contrariamente alla lacosamide, il pregabalin aumenterà l'effetto depressivo respiratorio dell'ossicodone a basse dosi.

L'obiettivo dello studio è quantificare l'effetto di pregabalin e lacosamide sulla depressione respiratoria indotta da ossicodone.

24 partecipanti verranno selezionati in anticipo se il soggetto soddisfa i criteri di inclusione ed esclusione. In tal caso, i soggetti visiteranno l'ospedale due volte. In entrambe le occasioni, i partecipanti saranno sobri e prenderanno una compressa di ossicodone da 10 mg e 90 minuti dopo una capsula di pregabalin o lacosamide. L'ordine delle visite sarà randomizzato utilizzando un elenco di randomizzazione creato in R da un ricercatore indipendente non coinvolto nell'acquisizione dei dati. All'arrivo in laboratorio, gli investigatori eseguiranno un test antidroga urinario e un test dell'alcol respiratorio. Quando questi test sono positivi, il soggetto è escluso dall'ulteriore partecipazione. Una linea di accesso endovenoso verrà posizionata nel braccio/mano sinistro o destro per la somministrazione di liquidi (NaCl/Glucosio 50-100 ml/h). Successivamente, si otterranno le prime risposte ventilatorie ipercapniche (HCVR) (t = -30 min). Questa è la misurazione della linea di base pre-scavata. A t = 0, i soggetti riceveranno successivamente una compressa a rilascio immediato di ossicodone da 10 mg che i soggetti ingeriranno con 100 ml di acqua. Successivamente, gli investigatori otterranno HCVR a intervalli di 1 ora fino a 8 ore dopo l'assunzione di ossicodone. A t = 90 min il soggetto ingerirà una compressa di pregabalin o lacosamide (150 mg). A tempi prestabiliti verrà misurata la risposta ventilatoria ipercapnica, il sollievo della nocicezione, il diametro della pupilla e diversi effetti collaterali diversi dalla depressione respiratoria come sedazione, nausea e vomito. Ci sarà un periodo di sospensione di 7 giorni tra le visite dello studio e lo studio terminerà dopo 2 visite.

Test di respirazione: i test di respirazione sono i cosiddetti test di respirazione in cui i soggetti inalano il 7% di CO2 in ossigeno da una sacca di respirazione da 4-6 litri. Respirando anidride carbonica per 3-5 minuti si otterrà la risposta ventilatoria ipercapnica. La ventilazione sarà misurata tramite il sistema pneumotacografico.

Test del dolore elettrico: un dispositivo di stimolazione elettrica transcutanea progettato e fabbricato localmente viene utilizzato per creare un treno di stimoli elettrici a corrente costante (stimolazione a 20 Hz, durata dell'impulso 0,2 ms). Il dispositivo è collegato a due elettrodi di superficie che vengono applicati sulla pelle sopra l'osso tibiale del lato non dominante. La corrente sugli elettrodi viene aumentata da 0 mA a una velocità di 0,5 mA/s, fino a un massimo di 128 mA. I soggetti sono istruiti a indicare quando la stimolazione diventa dolorosa (soglia elettrica del dolore, EPTh) premendo un pulsante su una scatola di controllo. Premendo un secondo pulsante, i soggetti interromperanno il treno di stimoli quando il dolore sarà percepito come intollerabile (tolleranza al dolore elettrico, EPTol).

Test del dolore alla pressione: gli investigatori applicheranno uno stimolo del dolore alla pressione sull'area della pelle (1 cm2) tra il pollice e l'indice, utilizzando l'algometro FDN 200 di Wagner Instruments. I soggetti indicheranno quando lo stimolo di pressione diventa doloroso (soglia del dolore) dopodiché lo stimolo viene interrotto. Verrà registrata la pressione necessaria per indurre il dolore. Il test del dolore alla pressione seguirà il test del dolore elettrico di 5-10 min.

Questionari: gli investigatori interrogheranno i soggetti utilizzando le scale analogiche visive da 0-10 cm (intervallo da nessun effetto a effetto più grave), per sedazione, nausea e vomito. Inoltre, gli investigatori conteranno le occorrenze di vomito.

Diametro della pupilla: a intervalli di 30 minuti, il diametro della pupilla verrà misurato utilizzando un pupillometro portatile (pupillometro Neuroptics PLR-3000).