Efecto combinado de pregabalina y oxicodona, y lacosamida y oxicodona, sobre la respiración (POLO)

Los opioides se recetan comúnmente para el dolor moderado a intenso. Si bien inicialmente estaban destinados para el dolor agudo y oncológico de moderado a intenso, en la actualidad los opioides se consideran y prescriben con frecuencia para el dolor crónico no oncológico. Debido al gran aumento en la tasa de prescripción de opioides, la cantidad de sobredosis de drogas no intencionales está aumentando rápidamente, no solo en los Estados Unidos sino también en los Países Bajos. Una posible consecuencia letal de una sobredosis de opioides es la depresión respiratoria inducida por opioides. Además, es bien sabido que los opioides a menudo se usan (y abusan) en combinación con otras sustancias legales o ilícitas, por ejemplo, alcohol, benzodiazepinas, cannabis, analgésicos neuropáticos, incluido el anticonvulsivo pregabalina. No existen datos de alta calidad sobre la interacción entre la oxicodona y la medicación (para el dolor neuropático) en el sistema de control ventilatorio. Informes de casos y estudios aleatorizados muestran que la pregabalina induce depresión respiratoria cuando se combina con opioides. Algunas alternativas a la pregabalina pueden tener un mejor perfil de seguridad. Una de estas alternativas es la lacosamida, un antiepiléptico con un modo de acción diferente al de la pregabalina y efectivo en el tratamiento del dolor neuropático. Los investigadores plantean la hipótesis de que, a diferencia de la lacosamida, la pregabalina aumentará el efecto depresor respiratorio de la oxicodona en dosis bajas.

El objetivo del estudio es cuantificar el efecto de pregabalina y lacosamida sobre la depresión respiratoria inducida por oxicodona.

24 participantes serán seleccionados previamente si el sujeto cumple con los criterios de inclusión y exclusión. Si es así, los sujetos visitarán el hospital dos veces. En ambas ocasiones, los participantes estarán sobrios y tomarán una tableta de oxicodona de 10 mg y 90 minutos después una cápsula de pregabalina o lacosamida. El orden de las visitas se aleatorizará utilizando una lista de aleatorización realizada en R por un investigador independiente que no participe en la adquisición de datos. A su llegada al laboratorio, los investigadores realizarán una prueba de drogas en orina y una prueba de alcohol en aliento. Cuando estas pruebas son positivas, el sujeto queda excluido de participar más. Se colocará una línea de acceso intravenoso en el brazo/mano izquierdo o derecho para la administración de líquidos (NaCl/Glucosa 50-100 ml/h). A continuación, se obtendrán las primeras respuestas ventilatorias hipercápnicas (HCVR) (t = -30 min). Esta es la medida de referencia excavada previamente. En t = 0, los sujetos recibirán a continuación una tableta de liberación inmediata de oxicodona de 10 mg que los sujetos tragarán con 100 ml de agua. Luego, los investigadores obtendrán HCVR a intervalos de 1 hora hasta 8 horas después de la ingesta de oxicodona. En t = 90 min, el sujeto ingiere una tableta de pregabalina o lacosamida (150 mg). En puntos de tiempo establecidos, se medirá la respuesta ventilatoria hipercápnica, el alivio de la nocicepción, el diámetro de la pupila y varios efectos secundarios además de la depresión respiratoria, como sedación, náuseas y vómitos. Habrá un período de lavado de 7 días entre las visitas del estudio y el estudio finalizará después de 2 visitas.

Pruebas de respiración: Las pruebas de respiración son las llamadas pruebas de reinhalación en las que los sujetos inhalan 7% de CO2 en oxígeno de una bolsa de reinhalación de 4-6 L. Al reinhalar dióxido de carbono durante 3-5 minutos se obtendrá la respuesta ventilatoria hipercápnica. La ventilación se medirá a través del sistema de neumotacógrafo.

Prueba de dolor eléctrico: se utiliza un dispositivo de estimulación eléctrica transcutánea diseñado y fabricado localmente para crear un tren de estímulo eléctrico de corriente constante (estimulación a 20 Hz, duración del pulso de 0,2 ms). El dispositivo está unido a dos electrodos de superficie que se aplican sobre la piel sobre el hueso tibial del lado no dominante. La corriente sobre los electrodos se incrementa desde 0 mA a una velocidad de 0,5 mA/s hasta un máximo de 128 mA. Se instruye a los sujetos para que indiquen cuándo la estimulación se vuelve dolorosa (umbral de dolor eléctrico, EPTh) presionando un botón en una caja de control. Al presionar un segundo botón, los sujetos finalizarán el tren de estímulos cuando el dolor se perciba como intolerable (tolerancia al dolor eléctrico, EPTol).

Prueba de dolor por presión: los investigadores aplicarán un estímulo de dolor por presión en el área de la piel (1 cm2) entre el pulgar y el índice, utilizando el Algometro Wagner Instruments FDN 200. Los sujetos indicarán cuándo el estímulo de presión se vuelve doloroso (umbral del dolor), después de lo cual se detiene el estímulo. Se registrará la presión necesaria para inducir el dolor. La prueba de dolor por presión seguirá a la prueba de dolor eléctrico entre 5 y 10 minutos.

Cuestionarios: los investigadores consultarán a los sujetos mediante escalas analógicas visuales de 0 a 10 cm (rango desde ningún efecto hasta el efecto más grave), sobre sedación, náuseas y vómitos. Además, los investigadores contarán las ocurrencias de vómitos.

Diámetro de la pupila: a intervalos de 30 minutos, el diámetro de la pupila se medirá con un pupilómetro de mano (pupilómetro Neurooptics PLR-3000).