Minocyklin i nevrokognitive utfall - sigdcellesykdom (MINO-SCD)

Studieoversikt: Dette er en pilotstudie som undersøker toleransen av lav (200 mg daglig) og høy (300 mg daglig) oral minocyklin hos voksne med SCD sammenlignet med placebo. Vi vil ta sikte på å registrere og randomisere 30 voksne med SCD og monitor i 12 måneder. Foreløpige data om kognisjon vil bli innhentet ved baseline og 12 måneder, sikkerhets-/laboratorieovervåking vil bli innlemmet i klinisk behandling med 3 måneders intervaller, med månedlige telefonsamtaler og/eller tekstmeldinger for å spørre om eventuelle uønskede hendelser som kan ha oppstått siden sist. klinikkbesøk.

Inkludering/ekskludering: Voksne (alder ≥ 18 år) med SCD (kun HbSS og HbS-β0thalassemia genotyper) som følges ved University of Cincinnati Medical Centers SCD-klinikk er kvalifisert til å delta. Siden hydroksyurea er standardbehandlingen ved SCD, vil personer på hydroksyurea inkluderes. Eksklusjonskriteriene er som følger: 1) voksne med andre SCD-genotyper (HbSC eller HbS-β+thalassemi), 2) personer med en historie med åpenlyst hjerneslag eller annen kjent nevrologisk lidelse, 3) for tidlig fødsel før 30 ukers svangerskap, 4) månedlig terapi med kroniske blodtransfusjoner, 5) sameksisterende autoimmun tilstand på grunn av økt risiko for autoimmunrelaterte komplikasjoner med tetracykliner, og 6) tetracyklinallergi. Studiemedlemmer vil henvende seg til kvalifiserte individer ved deres regelmessige planlagte hematologibesøk for å vurdere interesse og fullstendig samtykke. Alle studierelaterte prosedyrer vil bli utført av University of Cincinnatis spesifikasjoner.

Dosebegrunnelse: Den foreslåtte doseringen er basert på tidligere dobbeltblinde placebokontrollerte studier av minocyklinbruk ved nevropsykiatriske lidelser. I studien Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE) resulterte 200 mg daglig ikke i noen forskjell i antall bivirkninger eller seponering av medikamenter sammenlignet med placebo, i motsetning til 400 mg daglig, som hadde signifikant høyere forekomst av dermatologiske og gastrointestinale bivirkninger.22 Hos pasienter med schizofreni var minocyklin 200 mg daglig assosiert med bedring i kognisjon etter 3 måneder sammenlignet med placebo uten forskjell i bivirkninger.19, 38 En større studie av 204 pasienter med schizofreni som fikk minocyklin 300 mg daglig fant ingen forskjell i bivirkninger mellom minocyklin- og placebogruppene.21 Til slutt så pasienter med klinisk isolert syndrom (en forløper til multippel sklerose) som fikk minocyklin 200 mg daglig en reduksjon i konvertering til multippel sklerose etter seks måneder; Imidlertid var frekvensen av tilbaketrekking av forsøk og bivirkninger, inkludert utslett, svimmelhet og misfarging av tann, høyere i minocyklin- versus placebo-armen.39 Det er derfor uklart om 200 mg daglig eller 300 mg daglig er den optimale dosen ved SCD hos voksne.

Kognitive vurderinger: Deltakerne vil fullføre NIH Toolbox: Cognition Battery, Consortium to Establish a Registry for Alzheimers disease Verbal Learning Test (CERAD-VLT), og Complex Taylor Figure ved baseline-besøk og 12-måneders oppfølging. NIH Toolbox, et kognitivt resultatmål designet for epidemiologisk forskning og kliniske studier, administreres via nettbrettapplikasjon med automatisert skåring og ble validert i en mangfoldig kohort på 476 deltakere i alderen 3-85 år.40 NIH Toolbox har tidligere blitt brukt i pediatriske SCD-deltakere, og oppdaget den reduserte hemmende kontrollen, prosesseringshastigheten og kognitive fleksibiliteten som har blitt observert i tidligere studier.41 For å komplimentere NIH Toolbox vil vi bruke CERAD-VLT for å vurdere verbal læring, inkludert episodisk hukommelse.42 Til slutt kan barn med SCD ha betydelig visuell romlig dysfunksjon som et resultat av hjerneinfarkter, vi forventer at det samme kan være tilfellet med voksne, og som sådan vil vi vurdere visuell romlig evne ved å bruke Complex Taylor Figure-verktøyet.8, 43 Intervensjon, målinger og datainnsamling: Ved påmelding vil alle deltakere gjennomgå nevropsykologisk vurdering ved baseline ved å bruke verktøyene beskrevet ovenfor. Alle deltakerne vil også gjennomgå en baseline symptomvurdering, fysisk undersøkelse, perifer oksygenmetning og laboratorieanalyse, inkludert fullstendig blodtelling (CBC) med differensial, retikulocytttelling, komplett metabolsk panel (CMP), føtalt hemoglobin (HbF), skjoldbruskfunksjonstester , og spot urin mikroalbumin. Dersom noen laboratorieanalyser er gjennomført innen to uker før påmelding, vil dette ikke bli gjentatt. Individer vil deretter bli randomisert til å motta minocyklin 200 mg daglig, minocyklin 300 mg daglig, eller placebo via en tilfeldig tallgenerator. Både pasienten og etterforskeren vil bli blindet for registreringsstatusen. Deltakerne kommer tilbake for pilletelling, laboratorieundersøkelse og fysisk undersøkelse hver tredje måned. Deltakerne vil også fylle ut en standardisert vurdering angående helsen og eventuelle bivirkninger hver måned; dette vil bli administrert via RedCAP-undersøkelse enten via telefon/tekstmelding eller via nettbrettapplikasjon og kan gjennomføres hjemme i månedene mellom studiebesøkene. Studiebesøkene vil bli tidsbestemt med rutinemessige kliniske oppfølginger i Hoxworth Clinic, men med alle studierelaterte prosedyrer som finner sted i Schubert Research Clinic ved Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Deltakerne vil også gjennomgå følgende laboratorier hver tredje måned under studiebesøk: CBC, CMP, retikulocytttelling og HbF; disse vil ikke bli gjentatt hvis de oppnås klinisk innen to uker etter studiebesøksdatoen. Skjoldbruskfunksjonstester og urinmikroalbumin vil bli samlet inn hver sjette måned. Studiedeltakere vil bli fulgt i en periode på 12 måneder fra dagen de startet enten medikamentet eller placebo. Deltakerne vil deretter gjenta komponentene i grunnlinjestudiene, inkludert den nevropsykologiske vurderingen. Deltakere og studieetterforskere vil ha muligheten til å bli avblindet til hver deltakers studiearm.

Studievarighet: Total studietid vil være to år; vi forventer 6 måneder for pasientrekruttering/randomisering etterfulgt av 12 måneders behandling og ytterligere 6 måneder for dataanalyse/publisering.

Statistisk analyse og potensberegninger: Hvis utfallsfordelingene til dataene er nær normalfordelinger, vil Students t-test (paret eller uparet) eller kjikvadrattest bli utført for beskrivende statistikk. Hvis resultatet ikke består normalitetstestene, vil Mann-Whitneys rangsumtest bli brukt. I tillegg, når alle 3 gruppene sammenlignes, vil ANOVA og/eller ikke-parametriske Kruskal-Wallis-tester brukes når det er nødvendig. Post hoc-testing på ANOVA vil bli utført ved flere parvise sammenligningsprosedyrer ved bruk av Holm-Sidak-metoden. Når gjentatte målinger av resultatene observeres, vil blandet effekt lineære eller generaliserte lineære modeller brukes. Våre prøvestørrelsesberegninger indikerer at med den foreslåtte prøvestørrelsen (n=7 pasienter/gruppe), vil vi være i stand til å nå 80 % kraft for å oppdage en effektstørrelse på 1,6 mellom grupper for kontinuerlige utfall (Mål 2 - nedgang i nevrokognisjon ); og en effektstørrelse på rundt 0,95 (ved bruk av arcsine-skala) for binære utfall (Mål 1 - uønskede hendelser). Hvis de sanne effektstørrelsene er mindre, vil vår studie ikke være drevet til å oppdage statistisk signifikans mellom grupper; Imidlertid vil innsikten som genereres (spesielt for vårt primære utfall av tolerabilitet) fra denne studien være nyttig for å planlegge en større fase II/III-effektstudie. Alle estimerte forskjeller i utfall, p-verdier og tilsvarende 95 % konfidensintervaller vil bli gitt. P-verdier under 0,05 vil bli rapportert som signifikante. Alle data vil bli analysert med R, versjon 3.3.3 (R Core Team 2012).

Rigor og reproduserbarhet: NIH Toolbox: Cognition Battery administreres enkelt via nettbrettapplikasjon og har blitt validert i en mangfoldig rasemessig, etnisk og sosioøkonomisk befolkning; skårene er normalisert til de for et standard nevropsykologisk batteri (inkludert fullskala intelligenskvotient) med et gjennomsnitt = 100 og standardavvik = 15. Dermed kan Toolbox-resultatene sammenlignes med resultatene til deltakerne i fremtidige studier.

Styrker, begrensninger og alternative tilnærminger: Denne studien er unik ved at den er den første vurderingen av sikkerhet og tidlig effekt for bruk eller potensiell langtidsbruk av minocyklin hos individer med sigdcellesykdom for å bremse den forventede hastigheten av kognitiv nedgang. Denne studien er styrket ved å bruke to doseringsstrategier, som begge har vist seg effektive og trygge ved andre nevrologiske og psykiatriske lidelser. I tillegg, siden dette vil være en pilot for en stor fase II/III-studie, vil bare de individene med HbSS- og HbS-β0thalassemia-genotypene inkluderes, som vil være den forventede populasjonen for den foreslåtte større studien og vil begrense forvirring fra forskjeller i SCD-genotyper. Den primære begrensningen for denne studien er dens lille utvalgsstørrelse; studien er kanskje ikke drevet til å evaluere effekten av minocyklin for å bremse den forventede frekvensen av nevrokognitiv nedgang i SCD; funnene kan imidlertid være informative, spesielt med hensyn til kort og muligens langsiktig toleranse av minocyklin. En annen begrensning er potensialet for frafall og manglende overholdelse av studiemedikamentet; Vi vil imidlertid forsøke å minimere disse risikoene ved å sammenkoble studiebesøk med rutinemessige kliniske besøk og med en monetær honorar på $20 for fullføring av studieregistreringsprosedyrer, hvert tredje studiebesøk og de siste 12 måneders studieprosedyrene. Vi vil sikte på å rekruttere ti pasienter i hver arm for totalt 30 pasienter for å stå for en frafallsrate på 30 %. Til slutt, hvis rekruttering blir vanskelig, vil vi begrense minocyklinarmen til kun 300 mg doseringsstrategien.