Minociklin neurokognitív eredményekben – sarlósejtes betegség (MINO-SCD)

A vizsgálat áttekintése: Ez egy kísérleti vizsgálat, amely az alacsony (napi 200 mg) és a magas (300 mg naponta) orális minociklin tolerálhatóságát vizsgálja SCD-ben szenvedő felnőtteknél a placebóval összehasonlítva. Célunk 30 SCD-ben szenvedő felnőtt felvétele és véletlenszerű besorolása, valamint 12 hónapos monitorozás. A kognícióra vonatkozó előzetes adatokat a kiindulási és 12 hónapos időközönként szerzik meg, a biztonsági/laboratóriumi monitorozást 3 hónapos időközönként beépítik a klinikai ellátásba, havi telefonhívásokkal és/vagy szöveges üzenetekkel, hogy érdeklődjenek az utolsó óta esetlegesen bekövetkezett nemkívánatos eseményekről. klinika látogatása.

Bevétel/kizárás: A Cincinnati Egyetem Orvosi Központjának SCD-klinikáján követett SCD-ben szenvedő felnőttek (18 év felettiek) (csak HbSS és HbS-β0thalassemia genotípusok) jogosultak a részvételre. Mivel az SCD-ben a hidroxi-karbamid az ellátás standardja, a hidroxi-karbamidot szedő egyének is beletartoznak. A kizárási kritériumok a következők: 1) más SCD genotípusú felnőttek (HbSC vagy HbS-β+thalassaemia), 2) olyan személyek, akiknek a kórelőzményében nyilvánvaló stroke vagy más ismert neurológiai rendellenesség szerepel, 3) koraszülés a 30 hetes terhesség előtt, 4) havi terápia krónikus vérátömlesztéssel, 5) egyidejűleg fennálló autoimmun állapot a tetraciklinek autoimmun eredetű szövődményeinek fokozott kockázata miatt, és 6) tetraciklin allergia. A vizsgálatban részt vevők felkeresik a jogosult személyeket a rendszeres ütemezett hematológiai viziteken, hogy felmérjék érdeklődésüket és teljes beleegyezését. A tanulmányokkal kapcsolatos összes eljárást a Cincinnati Egyetem előírásai szerint hajtják végre.

Adagolás indoklása: A javasolt adagolás a minociklin neuropszichiátriai betegségekben való alkalmazásáról szóló korábbi, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokon alapul. A Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE) vizsgálatban a napi 200 mg nem eredményezett különbséget a nemkívánatos események vagy a gyógyszer abbahagyásának arányában a placebóhoz képest, szemben a napi 400 mg-mal, amelynél szignifikánsan magasabb volt a bőrgyógyászati ​​és gyomor-bélrendszeri mellékhatások aránya.22 Skizofréniában szenvedő betegeknél a napi 200 mg minociklin a kogníció javulásával járt 3 hónapos elteltével a placebóhoz képest, a mellékhatások között nem volt különbség.19, 38 Egy nagyobb vizsgálat, amelyben 204 skizofrén beteg vett részt, akik napi 300 mg minociklint kaptak, nem találtak különbséget a nemkívánatos események tekintetében a minociklint és a placebót szedő csoportok között.21 Végül a klinikailag izolált szindrómában (a sclerosis multiplex előfutára) szenvedő betegeknél, akik napi 200 mg minociklint kaptak, hat hónap elteltével csökkent a szklerózis multiplexbe való átalakulás; azonban a vizsgálat megszakításának és a nemkívánatos eseményeknek, köztük a bőrkiütésnek, a szédülésnek és a fogak elszíneződésének aránya magasabb volt a minociklin-csoportban, mint a placebo-karon.39 Így nem világos, hogy a napi 200 mg vagy a napi 300 mg az optimális adag felnőttkori SCD-ben.

Kognitív értékelések: A résztvevők az alaplátogatás és a 12 hónapos nyomon követés során kitöltik a NIH Toolbox: Kognition Battery, az Alzheimer-kór regiszterének létrehozására irányuló konzorciumot, a verbális tanulási tesztet (CERAD-VLT) és a Complex Taylor-figurát. Az NIH Toolbox egy kognitív eredménymérő, amelyet epidemiológiai kutatásokhoz és klinikai vizsgálatokhoz terveztek, és tabletta alkalmazáson keresztül, automatizált pontozással adják be, és 476, 3-85 év közötti résztvevőből álló különböző kohorszban érvényesítették.40 Az NIH eszköztárat korábban használták gyermekkori SCD-ben résztvevőknél, és kimutatták a korábbi vizsgálatokban megfigyelt csökkent gátlókontrollt, feldolgozási sebességet és kognitív rugalmasságot.41 Az NIH Toolbox kiegészítéseként a CERAD-VLT-t fogjuk használni a verbális tanulás értékelésére, beleértve az epizodikus memóriát is.42 Végül, az SCD-ben szenvedő gyermekeknél jelentős látászavarok léphetnek fel agyi infarktus következtében, várhatóan ugyanez a helyzet a felnőtteknél is, ezért a látási térbeli képességeket a Complex Taylor ábra eszközzel értékeljük. 43 Beavatkozás, mérések és adatgyűjtés: A beiratkozáskor minden résztvevő neuropszichológiai vizsgálaton esik át a fent leírt eszközök segítségével. Minden résztvevő átesik az alaptünetek értékelésén, fizikális vizsgálaton, perifériás oxigénszaturáción és laboratóriumi elemzésen, beleértve a teljes vérképet (CBC) differenciálással, a retikulocitaszámot, a teljes metabolikus panelt (CMP), a magzati hemoglobint (HbF), a pajzsmirigyfunkciós teszteket. , és spot vizelet mikroalbumin. Ha a beiratkozást megelőző két héten belül elvégeztek bármilyen laboratóriumi elemzést, ezt nem ismétlik meg. Az egyéneket ezután véletlenszám-generátoron keresztül randomizálják, hogy napi 200 mg minociklint, napi 300 mg minociklint vagy placebót kapjanak. Mind a páciens, mind a vizsgáló nem látja a felvételi állapotot. A résztvevők háromhavonta visszatérnek a tabletták számlálására, a laboratóriumi vizsgálatra és a fizikális vizsgálatra. A résztvevők havonta szabványosított értékelést is kitöltenek az egészségükről és az esetleges mellékhatásokról; ez a RedCAP felmérésen keresztül történik telefonhíváson/sms-ben vagy táblagépes alkalmazáson keresztül, és otthon is kitölthető a tanulmányi látogatások közötti hónapokban. A tanulmányi látogatásokat ideális időzítéssel a rutin klinikai nyomon követés a Hoxworth Clinic, de a tanulmányokkal kapcsolatos összes eljárás a Cincinnati Children's Hospital Medical Center Schubert Kutatóklinikáján történik. A résztvevők a következő laboratóriumokban is részt vesznek háromhavonta a tanulmányi látogatások során: CBC, CMP, retikulocitaszám és HbF; ezeket nem fogják megismételni, ha a vizsgálati látogatás időpontját követő két héten belül klinikailag megszerzik. A pajzsmirigyfunkciós teszteket és a vizelet mikroalbumint félévente gyűjtik. A vizsgálatba jelentkezőket 12 hónapig követik a gyógyszer vagy a placebo kezelés megkezdésének napjától számítva. A résztvevők ezután megismétlik az alapszintű vizsgálatok összetevőit, beleértve a neuropszichológiai értékelést is. A résztvevők és a vizsgálatot végzők lehetőséget kapnak arra, hogy az egyes résztvevők vizsgálati ágát feloldják.

A tanulmány időtartama: A tanulmány teljes időtartama két év; 6 hónapot várunk a betegek toborzására/randomizálására, ezt követi 12 hónap terápia és további 6 hónap az adatok elemzésére/közzétételére.

Statisztikai elemzés és hatványszámítások: Ha az adatok kimeneteloszlása ​​közel áll a normál eloszláshoz, akkor Student-féle t-próbát (páros vagy nem párosított) vagy khi-négyzet tesztet kell végrehajtani a leíró statisztikákhoz. Ha az eredmény nem felel meg a normalitásteszteken, Mann-Whitney rangösszeg tesztet használunk. Ezenkívül mind a 3 csoport összehasonlításakor szükség esetén ANOVA és/vagy nem paraméteres Kruskal-Wallis teszteket alkalmazunk. Az ANOVA utólagos tesztelése több páronkénti összehasonlítási eljárással történik a Holm-Sidak módszerrel. Ha az eredmények ismételt mérését figyelik meg, vegyes hatású lineáris vagy általánosított lineáris modelleket alkalmaznak. A mintanagyság-számításaink azt mutatják, hogy a javasolt mintamérettel (n=7 beteg/csoport) képesek leszünk elérni a 80%-os teljesítményt, hogy a csoportok között 1,6-os hatásméretet detektáljunk a folyamatos kimenetel érdekében (2. cél – a neurokognitív csökkenés mértéke ); és 0,95 körüli hatásméret (arszinusz-skálát használva) a bináris kimenetelekre (1. cél – nemkívánatos események). Ha a valódi hatásméretek kisebbek, vizsgálatunk nem lesz képes a csoportok közötti statisztikai szignifikancia kimutatására; azonban az ebből a vizsgálatból származó (különösen a tolerálhatóság elsődleges kimenetelére vonatkozó) betekintések hasznosak lesznek egy nagyobb II/III. fázisú hatékonysági vizsgálat megtervezéséhez. Az eredmények, a p-értékek és a megfelelő 95%-os konfidencia intervallumok becsült különbségei megadásra kerülnek. A 0,05 alatti P értékeket szignifikánsnak tekintjük. Minden adatot az R 3.3.3-as verziójával elemeznek (R Core Team 2012).

Szigorúság és reprodukálhatóság: A NIH eszköztár: A Kogníciós Akkumulátor könnyen adminisztrálható táblagépes alkalmazáson keresztül, és változatos faji, etnikai és társadalmi-gazdasági lakosság körében érvényesült; a pontszámokat egy standard neuropszichológiai elemre normalizálják (beleértve a teljes skálájú intelligencia hányadosát is), amelynek átlaga = 100 és szórás = 15. Így a Toolbox eredményei összevethetők a jövőbeni tanulmányok résztvevőinek eredményeivel.

Erősségek, korlátok és alternatív megközelítések: Ez a tanulmány egyedülálló abban a tekintetben, hogy ez az első értékelés a minociklin használatának biztonságosságáról és korai hatékonyságáról a sarlósejtes analízisben szenvedő egyéneknél a kognitív hanyatlás várható ütemének lassítása érdekében. Ezt a vizsgálatot két adagolási stratégiával erősítik meg, amelyek mindegyike hatékonynak és biztonságosnak bizonyult más neurológiai és pszichiátriai rendellenességekben. Ezen túlmenően, mivel ez egy nagy II/III. fázisú vizsgálat kísérleti kísérlete, csak a HbSS és HbS-β0thalassemia genotípussal rendelkező egyedek kerülnek bele, amelyek a javasolt nagyobb vizsgálat várható populációja, és korlátozzák a különbségekből adódó zavarokat. SCD genotípusokban. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges korlátja a kis mintaszám; a vizsgálat nem biztos, hogy alkalmas arra, hogy értékelje a minociklin hatékonyságát az SCD neurokognitív hanyatlásának várható ütemének lassításában; azonban az eredmények informatívak lehetnek, különösen a minociklin rövid és esetleg hosszú távú tolerálhatóságát illetően. Egy másik korlátozás a lemorzsolódás és a vizsgálati gyógyszerrel való meg nem felelés lehetősége; mindazonáltal megpróbáljuk minimalizálni ezeket a kockázatokat, ha a tanulmányi látogatásokat rutin klinikai látogatásokkal párosítjuk, és 20 dolláros pénzbeli tiszteletdíjat fizetünk a tanulmányi beiratkozási eljárások, minden háromhavi tanulmányi látogatás és az utolsó 12 hónapos vizsgálati eljárások után. Célunk, hogy mindkét karba 10 beteget toborozzanak, összesen 30 beteget, így a 30%-os lemorzsolódás aránya. Végül, ha a toborzás nehézzé válik, a minociklin kart csak a 300 mg-os adagolási stratégiára korlátozzuk.