Minocyklin v neurokognitivních výsledcích - srpkovitá anémie (MINO-SCD)

Přehled studie: Toto je pilotní studie zkoumající snášenlivost nízkého (200 mg denně) a vysokého (300 mg denně) perorálního minocyklinu u dospělých s SCD ve srovnání s placebem. Zaměříme se na zařazení a randomizaci 30 dospělých s SCD a sledování po dobu 12 měsíců. Předběžná data týkající se kognice budou získána na začátku a po 12 měsících bude do klinické péče začleněno bezpečnostní/laboratorní monitorování ve 3měsíčních intervalech, s měsíčními telefonními hovory a/nebo textovými zprávami s dotazem na jakoukoli nežádoucí příhodu, která se mohla vyskytnout od posledního návštěva kliniky.

Zařazení/Vyloučení: Dospělí (ve věku ≥ 18 let) s SCD (pouze genotypy HbSS a HbS-β0thalasemie), kteří jsou sledováni na klinice SCD University of Cincinnati Medical Center, se mohou zúčastnit. Protože hydroxymočovina je standardem péče v SCD, budou zahrnuti i jedinci užívající hydroxymočovinu. Vylučovací kritéria jsou následující: 1) dospělí s jinými genotypy SCD (HbSC nebo HbS-β+talasémie), 2) jedinci s anamnézou zjevné cévní mozkové příhody nebo jiné známé neurologické poruchy, 3) předčasný porod před 30. týdnem těhotenství, 4) měsíční terapie chronickými krevními transfuzemi, 5) souběžný autoimunitní stav kvůli zvýšenému riziku autoimunitních komplikací u tetracyklinů a 6) alergie na tetracyklin. Členové studie budou oslovovat způsobilé jednotlivce na svých pravidelně plánovaných hematologických návštěvách, aby posoudili zájem a úplný souhlas. Všechny postupy související se studiem budou prováděny podle specifikací University of Cincinnati.

Odůvodnění dávky: Navrhované dávkování je založeno na předchozích dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích použití minocyklinu u neuropsychiatrických poruch. Ve studii Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE) nevedlo 200 mg denně k žádnému rozdílu v počtu nežádoucích účinků nebo vysazení léku ve srovnání s placebem, na rozdíl od 400 mg denně, které mělo významně vyšší výskyt dermatologických a gastrointestinálních vedlejších účinků.22 U pacientů se schizofrenií bylo minocyklin v dávce 200 mg denně spojen se zlepšením kognice po 3 měsících ve srovnání s placebem bez rozdílu v nežádoucích účincích.19, 38 Větší studie s 204 pacienty se schizofrenií, kteří dostávali minocyklin 300 mg denně, nezjistila žádný rozdíl v nežádoucích účincích mezi skupinami s minocyklinem a placebem.21 Konečně u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (předchůdce roztroušené sklerózy), kteří dostávali minocyklin 200 mg denně, došlo po šesti měsících ke snížení konverze na roztroušenou sklerózu; četnost ukončení studie a nežádoucích účinků, včetně vyrážky, závratí a změny barvy zubů, však byla vyšší ve větvi s minocykliny oproti skupině s placebem.39 Není tedy jasné, zda je u dospělých SCD optimální dávka 200 mg denně nebo 300 mg denně.

Kognitivní hodnocení: Účastníci vyplní NIH Toolbox: Cognition Battery, Konsorcium pro zřízení registru pro Alzheimerovu chorobu Verbal Learning Test (CERAD-VLT) a Complex Taylor Figure při základní návštěvě a 12měsíčním sledování. NIH Toolbox, měřítko kognitivních výsledků navržené pro epidemiologický výzkum a klinické studie, je podáváno prostřednictvím tabletové aplikace s automatickým skórováním a bylo ověřeno v různorodé kohortě 476 účastníků ve věku 3–85 let.40 NIH Toolbox byl dříve využíván u pediatrických účastníků SCD, kde zjišťoval sníženou inhibiční kontrolu, rychlost zpracování a kognitivní flexibilitu, které byly pozorovány v předchozích studiích.41 Jako doplněk k NIH Toolbox použijeme CERAD-VLT k hodnocení verbálního učení, včetně epizodické paměti.42 A konečně, děti s SCD mohou mít významnou zrakovou prostorovou dysfunkci v důsledku mozkových infarktů, předpokládáme, že totéž může být případ dospělých, a jako takové budeme hodnotit zrakovou prostorovou schopnost pomocí nástroje Complex Taylor Figure.8, 43 Intervence, měření a sběr dat: Po zápisu všichni účastníci podstoupí neuropsychologické vyšetření na začátku pomocí výše popsaných nástrojů. Všichni účastníci také podstoupí základní vyšetření symptomů, fyzikální vyšetření, periferní saturaci kyslíkem a laboratorní analýzu, včetně kompletního krevního obrazu (CBC) s diferenciálem, počtu retikulocytů, kompletního metabolického panelu (CMP), fetálního hemoglobinu (HbF), testů funkce štítné žlázy a mikroalbumin v moči. Pokud byla jakákoliv laboratorní analýza dokončena do dvou týdnů před zařazením, nebude se opakovat. Jednotlivci budou poté randomizováni tak, aby dostávali minocyklin 200 mg denně, minocyklin 300 mg denně nebo placebo pomocí generátoru náhodných čísel. Pacient i zkoušející budou zaslepeni, pokud jde o stav registrace. Účastníci se budou vracet každé tři měsíce na sčítání pilulek, laboratorní vyšetření a fyzickou prohlídku. Účastníci budou také měsíčně vyplňovat standardizované hodnocení týkající se jejich zdraví a případných vedlejších účinků; toto bude administrováno prostřednictvím průzkumu RedCAP buď prostřednictvím telefonního hovoru/textové zprávy nebo prostřednictvím aplikace na tabletu a může být dokončeno doma během měsíců mezi studijními návštěvami. Studijní návštěvy budou ideálně načasovány s rutinními klinickými sledováními na Hoxworthské klinice, ale se všemi procedurami souvisejícími se studiem, které budou probíhat na Schubertově výzkumné klinice v Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Účastníci také podstoupí během studijních návštěv každé tři měsíce následující laboratoře: CBC, CMP, počet retikulocytů a HbF; tyto se nebudou opakovat, pokud se získají klinicky do dvou týdnů od data studijní návštěvy. Funkční testy štítné žlázy a mikroalbumin v moči budou odebírány každých šest měsíců. Účastníci studie budou sledováni po dobu 12 měsíců ode dne zahájení léčby buď lékem, nebo placebem. Účastníci poté zopakují složky základní studie, včetně neuropsychologického hodnocení. Účastníci a výzkumní pracovníci studie budou mít možnost odslepit studijní větev každého účastníka.

Délka studia: Celková délka studia bude dva roky; očekáváme 6 měsíců na nábor/randomizaci pacientů, po kterých bude následovat 12 měsíců terapie a dalších 6 měsíců na analýzu/zveřejnění dat.

Statistická analýza a výpočty síly: Pokud se výsledná rozdělení dat blíží normálním rozdělením, bude pro popisnou statistiku proveden Studentův t test (párový nebo nepárový) nebo chí-kvadrát test. Pokud výsledek nevyhoví testům normality, použije se Mann-Whitney rank sum test. Při porovnávání všech 3 skupin se navíc v případě potřeby použijí ANOVA a/nebo neparametrické Kruskal-Wallisovy testy. Post hoc testování na ANOVA bude provedeno několika párovými srovnávacími postupy za použití Holm-Sidak metody. Když jsou pozorována opakovaná měření výsledků, použijí se lineární nebo zobecněné lineární modely se smíšeným efektem. Naše výpočty velikosti vzorku ukazují, že s navrženou velikostí vzorku (n=7 pacientů/skupina) budeme schopni dosáhnout 80% síly k detekci velikosti účinku 1,6 mezi skupinami pro kontinuální výsledky (cíl 2 – míra poklesu neurokognice ); a velikost účinku kolem 0,95 (s použitím arcsinusové stupnice) pro binární výsledky (cíl 1 – nežádoucí účinky). Pokud jsou skutečné velikosti účinku menší, naše studie nebude schopna detekovat statistickou významnost mezi skupinami; nicméně poznatky získané (zejména pro náš primární výsledek snášenlivosti) z této studie budou užitečné pro plánování větší fáze II/III studie účinnosti. Budou poskytnuty všechny odhadované rozdíly ve výsledcích, p-hodnotách a odpovídajících 95% intervalech spolehlivosti. Hodnoty P pod 0,05 budou hlášeny jako významné. Všechna data budou analyzována pomocí R, verze 3.3.3 (R Core Team 2012).

Přísnost a reprodukovatelnost: NIH Toolbox: Cognition Battery se snadno spravuje prostřednictvím aplikace pro tablety a byl ověřen u různorodé rasové, etnické a socioekonomické populace; skóre jsou normalizována na skóre standardní neuropsychologické baterie (včetně kvocientu inteligence v plném rozsahu) s průměrem = 100 a směrodatnou odchylkou = 15. Výsledky Toolbox lze tedy porovnat s výsledky účastníků budoucích studií.

Silné stránky, omezení a alternativní přístupy: Tato studie je jedinečná v tom, že jde o první hodnocení bezpečnosti a časné účinnosti použití nebo potenciálního dlouhodobého užívání minocyklinu u jedinců se srpkovitou anémií ke zpomalení očekávané rychlosti poklesu kognitivních funkcí. Tato studie je posílena použitím dvou strategií dávkování, z nichž obě se ukázaly jako účinné a bezpečné u jiných neurologických a psychiatrických poruch. Navíc, protože se bude jednat o pilotní projekt pro velkou studii fáze II/III, budou zahrnuti pouze jedinci s genotypy HbSS a HbS-β0talasémie, což bude očekávaná populace pro navrhovanou větší studii a omezí zmatky způsobené rozdíly. v genotypech SCD. Primárním omezením této studie je její malá velikost vzorku; studie nemusí být zaměřena na hodnocení účinnosti minocyklinu ke zpomalení očekávané rychlosti neurokognitivního poklesu SCD; zjištění by však mohla být informativní zejména s ohledem na krátkodobou a možná i dlouhodobou snášenlivost minocyklinu. Dalším omezením je možnost předčasného ukončení studia a neshody se studovaným lékem; pokusíme se však tato rizika minimalizovat spojením studijních návštěv s rutinními klinickými návštěvami a peněžním honorářem 20 USD za dokončení procedur zápisu do studie, každé tříměsíční studijní návštěvy a závěrečné 12měsíční studijní procedury. Budeme usilovat o nábor deseti pacientů v každé větvi, což představuje celkem 30 pacientů, abychom zajistili 30% míru předčasného ukončení. A konečně, pokud bude nábor obtížný, omezíme rameno s minocyklinem pouze na strategii dávkování 300 mg.