神経認知アウトカムにおけるミノサイクリン - 鎌状赤血球症 (MINO-SCD)

研究の概要: これは、プラセボと比較して、SCD の成人における低 (1 日 200 mg) および高 (1 日 300 mg) 経口ミノサイクリンの忍容性を調べるパイロット研究です。 SCD の成人 30 人を登録して無作為化し、12 か月間監視することを目指します。 認知に関する予備データはベースラインと12か月で取得され、安全性/実験室モニタリングが3か月間隔で臨床ケアに組み込まれ、毎月の電話および/またはテキストメッセージで最後のイベント以降に発生した可能性のある有害事象について問い合わせます。クリニック訪問。

包含/除外: シンシナティ大学医療センターの SCD クリニックでフォローされている SCD (HbSS および HbS-β0 サラセミア遺伝子型のみ) の成人 (18 歳以上) は参加資格があります。 ヒドロキシ尿素はSCDの標準治療であるため、ヒドロキシ尿素を使用している個人が含まれます。 除外基準は次のとおりです。1) 他の SCD 遺伝子型 (HbSC または HbS-β+ サラセミア) を持つ成人、2) 明白な脳卒中または他の既知の神経障害の病歴を持つ個人、3) 妊娠 30 週未満の早産、4)慢性輸血による毎月の治療、5) テトラサイクリンによる自己免疫関連合併症のリスク上昇による自己免疫疾患の併存、および 6) テトラサイクリンアレルギー。 研究メンバーは、定期的にスケジュールされた血液学の訪問で適格な個人にアプローチし、関心と完全な同意を評価します。 すべての研究関連の手順は、シンシナティ大学の仕様によって実行されます。

用量の正当化: 提案された用量は、神経精神障害におけるミノサイクリンの使用に関する以前の二重盲検プラセボ対照研究に基づいています。 アルツハイマー病の有効性（MADE）試験におけるミノサイクリンでは、皮膚および胃腸の副作用の発生率が有意に高かった1日400mgとは対照的に、1日200mgの有害事象または薬物中止率にプラセボと比較して差はありませんでした.22 統合失調症の患者では、ミノサイクリン 200 mg を毎日 200 mg 服用すると、プラセボと比較して 3 か月後に認知機能が改善し、有害事象に差はありませんでした.19, 38 統合失調症患者 204 人を対象にミノサイクリン 300 mg を毎日投与した大規模な研究では、ミノサイクリン群とプラセボ群の間で有害事象に差は見られませんでした.21 最後に、ミノサイクリン 200 mg を毎日投与された臨床的孤立性症候群 (多発性硬化症の前兆) の患者は、6 か月で多発性硬化症への移行が減少しました。しかし、発疹、めまい、歯の変色などの試験の中止や有害事象の発生率は、ミノサイクリン群とプラセボ群で高かった.39 したがって、1 日 200 mg と 300 mg のどちらが成人 SCD の最適用量であるかは不明です。

認知評価: 参加者は、NIH ツールボックスを完成させます: 認知バッテリー、アルツハイマー病の言語学習テスト (CERAD-VLT) のレジストリを確立するためのコンソーシアム、およびベースライン訪問と 12 か月のフォローアップで複雑なテイラー図。 NIH ツールボックスは、疫学研究および臨床試験用に設計された認知アウトカム指標であり、自動スコアリングを備えたタブレット アプリケーションを介して管理され、3 歳から 85 歳までの 476 人の参加者の多様なコホートで検証されました.40 NIH ツールボックスは、以前の研究で観察された抑制制御、処理速度、および認知柔軟性の低下を検出して、小児 SCD 参加者で以前に利用されました.41 NIH ツールボックスを補完するために、CERAD-VLT を利用して、エピソード記憶を含む言語学習を評価します.42 最後に、SCD の子供は、脳梗塞の結果として重大な視覚空間機能障害を持つ可能性があります。成人の場合も同様であると予想されるため、複雑なテイラー図ツールを使用して視覚空間能力を評価します.8、 43 介入、測定、およびデータ収集: 登録時に、すべての参加者は、上記のツールを使用してベースラインで神経心理学的評価を受けます。 すべての参加者は、ベースラインの症状評価、身体検査、末梢血酸素飽和度、および鑑別を伴う全血球計算（CBC）、網状赤血球数、完全代謝パネル（CMP）、胎児ヘモグロビン（HbF）、甲状腺機能検査を含む検査室分析も受けます。 、および尿のマイクロアルブミンをスポットします。 登録前の2週間以内に検査分析が完了した場合、これは繰り返されません。 その後、乱数発生器を介して、ミノサイクリンを毎日 200 mg、ミノサイクリンを毎日 300 mg、またはプラセボを受け取るように無作為化されます。 患者と治験責任医師の両方が登録状況を知らされません。 参加者は、3 か月ごとに、錠剤のカウント、臨床検査、および身体検査のために戻ってきます。 参加者はまた、毎月の健康と副作用に関する標準化された評価に記入します。これは、電話/テキストメッセージまたはタブレットアプリケーションを介して RedCAP 調査を介して管理され、研究訪問の間の月の間に自宅で完了することができます。 研究訪問は、ホックスワース クリニックでの定期的な臨床フォローアップと理想的なタイミングで行われますが、研究関連のすべての手順は、シンシナティ小児病院医療センターのシューベルト リサーチ クリニックで行われます。 参加者は、研究訪問中に3か月ごとに次のラボも受けます：CBC、CMP、網状赤血球数、およびHbF。研究訪問日から2週間以内に臨床的に取得された場合、これらは繰り返されません。 甲状腺機能検査と尿微量アルブミンは、6 か月ごとに収集されます。 研究登録者は、薬物またはプラセボのいずれかを開始した日から 12 か月間追跡されます。 参加者はその後、神経心理学的評価を含むベースライン研究の構成要素を繰り返します。 参加者と治験責任医師は、各参加者の治験部門の盲検を解除するオプションがあります。

学習期間: 合計学習期間は 2 年間です。患者の募集/無作為化に 6 か月、その後 12 か月の治療、さらに 6 か月のデータ分析/公開を予定しています。

統計分析と検出力の計算: データの結果分布が正規分布に近い場合、記述統計のためにスチューデントの t 検定 (対応のあるまたは対応のない) またはカイ 2 乗検定が実行されます。 結果が正規性検定に合格しない場合は、Mann-Whitney 順位和検定が使用されます。 さらに、3 つのグループすべてを比較する場合、必要に応じて ANOVA および/またはノンパラメトリック クラスカル-ワリス検定が使用されます。 ANOVA の事後テストは、Holm-Sidak 法を使用した複数のペアワイズ比較手順によって行われます。 結果の繰り返し測定が観察される場合、混合効果線形または一般化線形モデルが使用されます。 私たちのサンプルサイズの計算は、提案されたサンプルサイズ (n=7 患者/グループ) で、80% の検出力に達して、連続アウトカムのグループ間で 1.6 の効果サイズを検出できることを示しています (目標 2 - 神経認知の低下率);バイナリ結果 (目的 1 - 有害事象) の効果サイズは約 0.95 (アークサイン スケールを使用)。 真の効果量がこれより小さい場合、私たちの研究はグループ間の統計的有意性を検出する力がありません。ただし、この研究から得られた洞察 (特に忍容性の主要な結果について) は、より大規模な第 II/III 相有効性試験の計画に役立ちます。 結果、p 値、および対応する 95% 信頼区間のすべての推定差が提供されます。 0.05 未満の P 値は有意であると報告されます。 すべてのデータは、R、バージョン 3.3.3 を使用して分析されます (R コア チーム 2012)。

厳密さと再現性: NIH ツールボックス: 認知バッテリーは、タブレット アプリケーションを介して簡単に管理され、多様な人種、民族、および社会経済集団で検証されています。スコアは、平均 = 100、標準偏差 = 15 の標準的な神経心理学的バッテリー (フルスケールの知能指数を含む) のスコアに正規化されています。 したがって、ツールボックスの結果は、将来の研究の参加者の結果と比較できます。

長所、制限、および代替アプローチ: この研究は、鎌状赤血球症患者におけるミノサイクリンの使用または潜在的な長期使用の安全性と早期有効性の最初の評価であり、予想される認知機能低下速度を遅らせるという点でユニークです。 この研究は、2 つの投与戦略を使用して強化されており、どちらも他の神経障害および精神障害において有効で安全であることが証明されています。 さらに、これは大規模な第 II/III 相試験のパイロットになるため、HbSS および HbS-β0 サラセミア遺伝子型を持つ個人のみが含まれます。これは、提案されたより大規模な試験で予想される集団となり、違いによる交絡を制限します。 SCD遺伝子型で。 この研究の主な制限は、サンプルサイズが小さいことです。この研究は、ミノサイクリンの有効性を評価して、SCDの神経認知低下の予想速度を遅らせることができない可能性があります。ただし、この調査結果は、特にミノサイクリンの短期およびおそらく長期の忍容性に関して有益である可能性があります。 もう 1 つの制限は、治験薬の脱落およびコンプライアンス違反の可能性です。ただし、これらのリスクを最小限に抑えるために、研究訪問と定期的な臨床訪問を組み合わせ、研究登録手続き、3 か月ごとの研究訪問、および最後の 12 か月の研究手続きの完了に対して 20 ドルの謝礼金を支払います。 30% の脱落率を考慮して、各アームに 10 人の患者を合計 30 人の患者を募集することを目指します。 最後に、リクルートが困難になった場合、ミノサイクリン アームを 300 mg 投与戦略のみに制限します。